Carcinome à Spiroptères

Johannes Fibiger (né le 23 avril 1867 à Silkeborg, Danemark ; 30 janvier 1928 à Copenhague)

Le Spiropterakarzinom ([ʃpirɔpterakarʦiˌnoːm] et [sp ...]) est dans l'estomac de l' expérience de Spiroptera infectés rats qui se produisent augmentation des tissus pathologiques , par son découvreur, le danois pathologiste Johannes Fibiger , à tort , que le cancer a été interprété. Cela semblait prouver que le cancer est une maladie infectieuse . Pour cette preuve apparente, Fibiger a reçu le prix Nobel de physiologie ou médecine 1927 pour 1926.

L' erreur n'est apparue qu'en 1935. Depuis lors, le carcinome spiroptère a été considéré comme l' erreur scientifique la plus récompensée. Les raisons de cette erreur étaient essentiellement des erreurs méthodologiques et l'interprétation unilatérale de Fibiger des données expérimentales. Indépendamment de cela, le carcinome spiroptère a eu une influence majeure sur la recherche expérimentale sur le cancer, qui a reçu un nouvel élan et a par la suite généré des résultats de recherche exceptionnels.

70 ans après la découverte supposée par Fibiger du carcinome spiroptère, la bactérie Helicobacter pylori , qui est responsable de la plupart des cas de cancer gastrique dans le monde, a été découverte chez des patients atteints de gastrite .

Les connaissances en oncologie au temps de Fibiger

Rudolf Virchow

Julius Friedrich Cohnheim

Théodore Boveri

Au début du 20e siècle, les maladies infectieuses telles que la grippe , la pneumonie , la syphilis et la tuberculose étaient les principales causes de décès dans la population du monde occidental. On a progressivement découvert quelles causes ( étiologies ) jouent un rôle dans le développement de ces maladies. Tout d'abord, les mécanismes de transmission ont été clarifiés et les agents pathogènes bactériens ont été identifiés avec le développement de microscopes optiques utilisables . Cela a permis le développement des premiers principes actifs puissants, comme le Salvarsan contre la syphilis de Paul Ehrlich en 1909 . En revanche, la situation avec le cancer était complètement différente. La recherche de "l'agent pathogène" a échoué. À l'époque de Fibiger, il y avait trois théories rivales sur le développement du cancer qui faisaient l'objet de vifs débats dans les cercles professionnels :

• La théorie du stimulus de Rudolf Virchow stipule que diverses influences néfastes internes ou externes ( noxae endogènes ou exogènes ) conduisent à la dégénérescence des cellules : les tumeurs surviennent lorsque des stimuli chroniques agissent sur les cellules et les tissus, mais continuent finalement à se développer quel que soit l'effet du stimulus d'origine .
• La théorie de la dispersion des germes embryonnaires de Julius Friedrich Cohnheim et Hugo Ribbert , également connue sous le nom de théorie de Cohnheim-Ribbert, suppose que le cancer est d' origine embryonnaire et est causé par des cellules embryonnaires indifférenciées qui sont dispersées pendant la période embryonnaire . Dans certaines conditions, ces cellules peuvent entraîner une croissance tumorale incontrôlée et dégénérative. Cette théorie connaît une certaine renaissance sous la forme de cellules souches cancéreuses au 21e siècle .
• La théorie du parasite, quant à elle, rend les parasites responsables du développement du cancer. Le terme « parasite » est utilisé de manière très large et inclut également d'autres agents pathogènes .

La théorie du stimulus de Virchow

Un certain nombre d'éléments de preuve ont soutenu la théorie du stimulus de Virchow. Par exemple, dès 1775 , Percivall Pott découvrit chez des ramoneurs britanniques que le cancer des testicules , extrêmement fréquent dans ce groupe professionnel à l'époque, était manifestement déclenché par la suie qui se déposait dans les plis cutanés du scrotum . En 1895, Ludwig Rehn a remarqué une augmentation du cancer de la vessie chez les travailleurs de la chimie qui sont entrés en contact avec la Fuchsine . Le cancer de Kangri , qui ne survient qu'au Cachemire , a été décrit pour la première fois en 1881. Ce carcinome épidermoïde résulte d'une irritation cutanée chronique ( érythème ab igne ) causée par un four chauffant porté sous les vêtements (le kangri ).

Avec la théorie du stimulus, certains types de cancers rares et plutôt exotiques pourraient être expliqués ; Cependant , il n'a apporté aucune solution utile à la cause des cancers les plus courants, par exemple le cancer du sein . Même Virchow n'a pas exclu un « bacille du cancer » que l'on pourrait découvrir un jour :

« Vaccination contre le cancer »

Il y a eu des travaux pionniers avant Fibiger dans la génération expérimentale de cancer dans des organismes modèles. Le vétérinaire russe Mstislaw Alexandrowitsch Nowinski (1841-1914) a transplanté des tumeurs malignes chez des chiens à des chiots entre 1875 et 1876 , qui y ont grandi, en partie métastasés et pouvant à leur tour être transplantés sur d'autres chiots. En 1889, le pathologiste allemand Arthur Nathan Hanau (1858-1900) réussit à transplanter un carcinome épidermique de la vulve de rat à d'autres rats, c'est-à-dire un transfert de tumeur homologue ("vaccination contre le cancer"). Cependant, ces résultats de tests n'ont montré que la transférabilité d'une maladie existante à un autre individu. Cependant, ils n'ont pas aidé à clarifier les causes du cancer.

Heinrich Wilhelm Waldeyer

La génération artificielle d'une tumeur cancéreuse chez un animal de laboratoire a été réalisée pour la première fois en 1915 - deux ans après la publication des travaux de Fibiger - par le japonais Katsusaburō Yamagiwa (1863-1930) et son assistant Koichi Ichikawa . Ils ont brossé l'intérieur des oreilles des cobayes avec de l' huile de goudron . Après environ 250 jours, des tumeurs se sont développées sur les zones cutanées ainsi traitées. Du point de vue d'aujourd'hui, le travail de Yamagiwa était révolutionnaire et a fondé un tout nouveau domaine de travail en oncologie expérimentale .

Théorie des parasites

La théorie du parasite avait de nombreux adeptes à l'époque de Fibiger. Dès 1911, le médecin du district de Königsberg, Hans Abramowski, affirmait que le ver Opisthorchis febriens était un cancérogène transmis à l'homme par la consommation de poisson cru ou insuffisamment cuit. Le ver, qui préfère coloniser les voies biliaires et le pancréas, pourrait provoquer le cancer par inflammation chronique de ces organes.

Le professeur de Leyde Reinder Pieter van Calcar a vu la cause du cancer chez les protozoaires , qui à leur tour colonisaient les nématodes. Il a lui-même inoculé des protozoaires, qu'il a isolés de parasites intestinaux et de cafards, sur des chiens. Il a ensuite trouvé des « adénomes malins » et des carcinomes à croissance infiltrante et métastasante chez les animaux de test . Les résultats du brossage du goudron, qui sont en fait une indication claire de la théorie du stimulus de Virchow, ont été attribués à l'action des protozoaires. Van Calcar a découvert dans ses expériences que les animaux, qu'il avait protégés du contact avec les protozoaires au moyen de mesures de protection spéciales, développaient moins souvent des carcinomes que le groupe de comparaison.

Modification génétique due aux oncogènes

Heinrich Wilhelm Waldeyer a jeté les bases de l'état actuel des connaissances sur le cancer dès 1867. Il a postulé que le cancer résulte d'une transformation induite de cellules normales en cellules malignes. Ces cellules dégénérées se multiplient d'abord localement, pénètrent dans les tissus sains (infiltration) puis se propagent dans le système lymphatique ou sanguin (métastases). Cependant, les remarques de Waldeyer étaient purement descriptives et par conséquent ne contenaient aucune déclaration sur les mécanismes du développement du cancer. En 1914, un an après la première publication de Fibiger sur le carcinome des spiroptères, Theodor Boveri a fourni des approches révolutionnaires à ce sujet avec ses postulats qui sont toujours valables aujourd'hui. Boveri a postulé que le cancer se développe à partir d'une seule cellule dont l'information génétique a déjà été altérée. Il soupçonnait les chromosomes d' être l'emplacement de l'information génétique . Il a vu les tumeurs comme le résultat d'une constitution chromosomique anormale. Pour le développement tumoral, il a suspecté une évolution des cellules tumorales vers une malignité croissante. Les cellules perdraient certaines propriétés, notamment leur capacité à réagir aux signaux d'autres cellules. Cela conduit à l' autonomie des cellules tumorales. Il soupçonnait également qu'il y avait des gènes dans les cellules normales qui inhibent la croissance cellulaire. La perte de ces gènes conduirait à la transformation en une cellule cancéreuse. Boveri est mort un an après sa publication et ses postulats ont été oubliés depuis longtemps.

Le premier oncogène a été découvert par Francis Peyton Rous en 1911. À l'aide d'un extrait sans cellule et ultrafiltré d' une tumeur musculaire ( sarcome ) d'un poulet , il a pu générer de nouvelles tumeurs chez d'autres poulets en l'injectant à d'autres poulets. Une bactérie ou même un parasite multicellulaire pourrait être exclu en tant qu'agent pathogène, car ceux-ci étaient complètement séparés par le filtre. Rous soupçonnait un virus dans cet extrait. On savait très peu de choses sur les virus qui ne pouvaient pas être rendus visibles à l'époque. Le virus a ensuite été détecté et nommé virus du sarcome de Rous en l'honneur de Rous . Aujourd'hui, l'oncogène du virus du sarcome de Rous est considéré comme la preuve que des gènes modifiés peuvent être la cause du cancer.

La découverte de Fibiger

La blatte américaine est l'un des hôtes intermédiaires du nématode Gongylonema neoplasticum .

Un carcinome spiroptère putatif dans l'estomac d'un rat tacheté qui a été nourri de cafards américains

À partir de 1900, Johannes Fibiger était professeur et directeur de l'Institut d' anatomie pathologique de l' Université de Copenhague . En 1907, lors de travaux histologiques sur l' estomac de rats bruns sauvages ( Rattus norvegicus ) et de rats domestiques ( Rattus rattus ) , il a remarqué que de nombreuses carcasses d'animaux dans le préestomac présentaient une hyperplasie épithéliale avec formation de papillomes . Cependant, ces tumeurs n'ont pas métastasé ni infiltré les tissus sains environnants . Ces tumeurs n'ont pas colonisé d' autres zones du tube digestif . À sa grande surprise, cependant, il a trouvé des vers ronds (nématodes) et leurs œufs dans certaines de ces tumeurs . Le nématode a été identifié par Hjalmar Ditlevsen , assistant au Musée zoologique de l'Université de Copenhague, comme une nouvelle espèce de nématode appartenant au « groupe des spiroptéridés ». Dans la description zoologique détaillée qui suit, le nématode a reçu le nom d'espèce Spiroptera neoplastica . L' épithète neoplastica a choisi Fibiger et Ditlevsen en raison de l'effet allégué du nématode, néoplasie »(du grec ancien νέος Neos de nouvelles » et πλάσσειν plassein , la forme « forme », grec moderne : δυσπλασία ), donc néoplasme = tumeur. 1915 a présenté le zoologiste américain Brayton Howard Ransom a constaté que Spiroptera neoplastica appartient définitivement au genre de Gongylonema . Il a donc suggéré que cette espèce nouvellement découverte soit appelée à l' avenir Gongylonema neoplasticum . Ditlevsen a accepté la suggestion de Ransom, et depuis lors, cette espèce de nématode, pour laquelle il n'y a pas de nom en langue allemande, s'appelle Gongylonema neoplasticum . Au moment de la découverte de Fibiger, il y avait déjà des rapports de "bacilles cancéreux" et de divers parasites liés au développement du cancer, mais aucun chercheur n'avait expérimentalement réussi à induire artificiellement et délibérément des tumeurs cancéreuses chez les animaux de laboratoire . Être capable de le faire en premier a été la force motrice derrière le travail ultérieur de Fibiger.

Après ses premières dissections, Fibiger a examiné plus de 1 000 estomacs de souris et de rats, mais n'a trouvé aucun « carcinome spiroptère » dans aucun des spécimens. Fibiger a voulu arrêter de travailler dans ce domaine lorsqu'il a découvert les tumeurs et les nématodes qu'il recherchait chez les rats d'une usine sucrière de Copenhague . Il a remarqué un grand nombre de blattes à l'usine , ce qui l'a amené à croire que les blattes sont des hôtes intermédiaires pour Gongylonema neoplasticum . Lors d'essais en laboratoire, Fibiger a en fait identifié la blatte américaine ( Periplaneta americana ) et la blatte commune ( Blatta orientalis ) comme hôtes intermédiaires de Gongylonema neoplasticum . Il a réussi à transférer Gongylonema neoplasticum à la blatte germanique ( Blattella germanica ) comme hôte intermédiaire.

Une souris avec un carcinome spiroptère transplanté par voie sous-cutanée (1ère génération, 84 jours après l'implantation)

Le nématode est originaire d'Amérique du Sud et des Antilles et a été amené par bateau avec son hôte intermédiaire et le sucre. Dans ses premières tentatives pour induire artificiellement des tumeurs cancéreuses avec Gongylonema neoplasticum , Fibiger a nourri sept rats de laboratoire avec des blattes américaines. Après la mort naturelle des animaux de laboratoire, il les a examinés en profondeur. Dans chacun d'eux, il a trouvé les nématodes dans le préestomac. Chez un rat, il a également observé une hyperplasie épithéliale et chez les deux rats les plus âgés également une forte prolifération , une croissance profonde et une hétérotopie de l'épithélium, combinées à une inflammation et à une formation prononcée de papillome. Il a interprété cela comme le début et la formation d'un carcinome moins fréquent . Il a également pu transférer le nématode à des souris de laboratoire, des cobayes , des souris des bois , des lapins, des écureuils ( Sciurus vulgaris ) et des hérissons à poitrine brune , mais n'a trouvé aucune formation de carcinome chez aucune de ces espèces. Dans une plus grande série d'expériences, il a nourri 91 rats "colorés et blancs" avec des cafards. Il avait auparavant nourri les blattes avec des excréments de rats contenant des œufs de spiroptères et de l'eau sucrée afin qu'elles ingèrent Spiroptera neoplastica comme hôte intermédiaire . Les rats ont été examinés après mort naturelle. Fibiger a trouvé des changements papillomateux dans le préestomac chez 22 animaux et des changements carcinomateux chez 12 de ces animaux. Il a déterminé que la période d'incubation était de trois à quatre mois. Chez deux animaux, il a trouvé de petites métastases pulmonaires qui ne contenaient ni nématodes ni leurs œufs. Fibiger croyait que les tumeurs étaient causées par une toxine des nématodes.

En 1913, il publie ses résultats pour la première fois. Dans l'introduction de cet article, il a fait référence aux résultats de Stephanos Kartulis , qui avait fréquemment diagnostiqué un cancer de la vessie causé par les douves, Schistosoma haematobium , chez des patients atteints de schistosomiase (schistosomiase) . La publication de Fibiger fit sensation dans le monde professionnel car il semblait être le premier à réussir expérimentalement à déclencher une tumeur maligne. Des opportunités complètement nouvelles semblaient s'ouvrir pour la recherche sur la pathogenèse du cancer et les traitements futurs. Peu de temps après sa publication, Fibiger a reçu une variété de distinctions différentes. Par exemple, il est devenu membre de la prestigieuse Société médicale suédoise ( Svenska Läkaresällskapet ). La Société médicale danoise l'a élu président de la Commission du cancer. De nombreux doctorats honorifiques de diverses universités renommées ont suivi. Fibiger a rapporté plus tard des transplantations sous-cutanées réussies de carcinome spiroptère, par exemple sur quatre générations à des souris.

• Représentations de la conférence du Prix Nobel de Fibiger le 12 décembre 1927
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  Un gros papillome dans l'estomac d'un rat

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  En comparaison, l'estomac d'un rat en bonne santé

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  Un nématode incrusté dans l'épithélium du fond gastrique

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  Micrographie d'œufs mûrs Gongylonema neoplasticum

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  Larve de Gongylonema neoplasticum enroulée en spirale dans le muscle d'un cafard

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  Un spécimen mâle (ci-dessus) et une femelle (ci-dessous) de Gongylonema neoplasticum

Les nominations au prix Nobel de Fibiger

Entre 1922 et 1927, Johannes Fibiger a été nommé seize fois au total par divers scientifiques pour le prix Nobel de physiologie ou médecine . Son travail a donc fait l' objet d'un examen particulier à plusieurs reprises par le comité Nobel de physiologie ou de médecine . Dans les années 1922 et 1923, le membre du comité Gunnar Hedren a jugé que Fibiger n'avait pas apporté "le plus grand bénéfice à l'humanité" avec sa découverte , comme Alfred Nobel voulait le faire pour le prix de physiologie ou de médecine. Il a recommandé d'attendre qu'un jugement définitif sur la valeur de la découverte de Fibiger puisse être rendu avant d'attribuer le prix.

En 1926, Fibiger reçoit trois nominations. Son travail a de nouveau été examiné, ainsi que le travail de Katsusaburo Yamagiwa, qui a également été nominé. Aussi Félix Hubert d'Hérelle et Otto Warburg ont été nominés pour le prix Nobel 1926e Le Comité Nobel a demandé deux rapports distincts sur les travaux de Fibiger et de Yamagiwa. Les deux pathologistes suédois Folke Henschen et Hilding Bergstrand , tous deux professeurs à l'Institut Karolinska , ont préparé un rapport sur chaque candidat. Henschen a salué le travail de Fibiger et son impact significatif sur la recherche sur le cancer dans son ensemble. Il a cité les propos du célèbre chercheur sur le cancer Archibald Leitch :

Henschen, qui était un ami personnel de Fibiger, était également très positif au sujet de la découverte de Yamagiwa. Yamagiwa s'est inspiré des travaux de Fibiger publiés deux ans avant lui. Contrairement à Fibiger, le brossage au goudron de Yamagiwa s'était entre-temps imposé comme la méthode de production expérimentale de cancer en oncologie. Il était beaucoup plus facile à réaliser et fourni des résultats reproductibles. La brosse à goudron a été utilisée dans les laboratoires de recherche sur le cancer du monde entier et a déjà permis de nouvelles découvertes et de nouveaux développements. Henschen est arrivé à la conclusion que les carcinomes expérimentaux étaient dignes du prix Nobel et a proposé un prix partagé entre Fibiger (pour la découverte du carcinome expérimental spiroptère) et Yamagiwa (pour la découverte du carcinome expérimental du goudron).

Bergstrand, en revanche, est arrivé à un résultat beaucoup plus réservé. S'il rendait hommage aux travaux de Fibiger et de Yamagiwa, il n'y voyait qu'une confirmation expérimentale de faits cliniques connus depuis longtemps. Il a cité comme exemples les cancers liés au travail chez les ramoneurs et les radiologues. De plus, aucune des deux découvertes n'a apporté de contribution à l'élucidation de la genèse des tumeurs malignes. Littéralement, il argumenta :

Bergstrand a également remis en question l'importance future des deux découvertes pour la recherche sur le cancer. Il était d'avis que les résultats d'autres chercheurs, notamment ceux d'Otto Warburg, deviendraient plus importants à l'avenir. Dans son résumé, il doutait que les résultats des deux candidats soient d'une grande importance pour résoudre l'énigme du cancer. Les deux découvertes ne sont pas dignes du prix Nobel.

En conséquence, il y avait un différend entre Henschen et Bergstrand. Cela s'est produit lorsque Bergstrand a recommandé d'urgence que Félix Hubert d'Hérelle reçoive le prix. Henschen a rejeté d'Hérelle comme lauréat car il ne travaillait pas seul sur le terrain et lui seul ne pouvait pas avoir l'honneur de découvrir les bactériophages. La commission a demandé un troisième avis à John Sjöqvist . L'appréciation de Henschen sur le travail de d'Hérelle a été confirmée. Le rejet de Bergstrand a finalement conduit Henschen à abandonner sa proposition pour le prix Nobel partagé et était maintenant en faveur d'une remise de prix à Fibiger seul. Le comité Nobel a finalement décidé de ne pas décerner le prix Nobel de physiologie ou de médecine en 1926.

En 1927, l'Institut Karolinska a reçu sept nominations pour Fibiger. Un autre examen spécial a été ordonné. Otto Warburg, Julius Wagner-Jauregg et Charles Scott Sherrington étaient également nominés. Le comité a de nouveau chargé Henschen et Bergstrand de préparer un rapport; cette fois à propos de Fibiger et Warburg, un rapport par critique. Cette année encore, les avis des deux experts différaient largement dans le cas de Fibiger. Bergstrand a reconnu l'impulsion et l'inspiration du travail de Fibiger pour la recherche sur le cancer, mais en fin de compte, ce n'était que la preuve d'une théorie séculaire. Il a également admis que Yamagiwa a été inspiré par le travail de Fibiger, mais que son travail est une réalisation complètement indépendante. Une fois de plus, il a remis en question la pertinence clinique de la découverte de Fibiger, qui jusqu'à présent n'a apporté aucune contribution à l'élucidation de l'étiologie des tumeurs spontanées chez l'homme. Henschen est arrivé à une conclusion complètement différente dans son rapport. L'année écoulée a encore renforcé son opinion sur la découverte de Fibiger. Le nombre de lettres de nomination que le comité a reçues de scientifiques de haut rang cette année confirme également son opinion. Il a souligné l'élan pour toute recherche contre le cancer - également évoqué par Bergstrand - que Fibiger avait déclenché avec ses travaux, surtout à une époque où il n'y avait pas de progrès en oncologie. Avec Fibiger, une nouvelle ère dans la recherche contre le cancer a commencé. Dans le cas d'Otto Warburg, cependant, Bergstrand et Henschen sont arrivés à la même conclusion. Warburg a été nominé pour son hypothèse selon laquelle les cellules cancéreuses ont un métabolisme anaérobie spécial . Les deux experts ont critiqué le fait que les faits sur lesquels se fondait l' hypothèse de Warburg n'étaient pas suffisants. Le travail de Warburg a été évalué par un troisième examinateur, Einar Hammarsten , professeur de chimie et de pharmacie à l'Institut Karolinska. Contrairement à Bergstrand et Henschen, Hammarsten était convaincu de l'importance de la découverte de Warburg. Avec ces trois rapports, le comité est arrivé à la conclusion que Warburg et Fibiger étaient dignes du prix Nobel. Elle proposa à l'unanimité que la moitié du prix Nobel de physiologie ou de médecine, qui n'avait pas été décerné l'année précédente, soit attribuée à Warburg et Fibiger et celle de 1927 à Julius Wagner-Jauregg « pour avoir découvert l'intérêt thérapeutique de la vaccination antipaludique dans le traitement de la paralysie progressive ".

Cependant, l'Assemblée Nobel de l'Institut Karolinska a rejeté la proposition du comité et a ordonné que Fibiger reçoive le prix pour 1926 seulement. Les raisons de cette décision sont encore inconnues. Otto Warburg a reçu le prix Nobel de physiologie ou médecine en 1931.

Remise du prix Nobel à Fibiger en 1927

Johannes Fibiger

Johannes Fibiger a reçu le prix Nobel pour avoir été le premier à réussir à produire un cancer de manière reproductible chez un animal de laboratoire dans une expérience contrôlée. La louange du 10 décembre 1927 a été donnée par Wilhelm Wernstedt (1872-1969), doyen de l'Institut Karolinska. Wernstedt a déclaré qu'il avait longtemps été supposé qu'il existait un lien de causalité entre le cancer et une irritation mécanique, thermique, chimique ou actinique prolongée des tissus. Dans certains cas, il s'agit de maladies professionnelles. Par exemple, le cancer chez les radiologues, les ramoneurs et les travailleurs de la chimie sont des exemples d'infections cancéreuses qui, selon certains, sont causées par la radioactivité ou une irritation chimique. Cependant, toutes les tentatives pour déclencher ces cancers chez les animaux de laboratoire ont échoué. La recherche du "bacille du cancer" comme cause du cancer a également échoué. Les vers auraient également été considérés comme des causes possibles de cancer, mais les tenants de cette théorie auraient souvent été considérés comme des rêveurs . A cette époque, alors qu'il n'y avait pas d'idée claire sur la cause du cancer, Fibiger fut le premier à réussir à produire un cancer expérimentalement en 1913. Pour la première fois, la transformation expérimentale de cellules normales en cellules cancéreuses aurait été couronnée de succès. Il a été démontré de manière convaincante que le cancer n'est pas toujours causé par un ver, mais que le cancer peut être causé par un stimulus externe. Pour cette seule raison, la découverte de Fibiger est d'une importance inestimable. Dans ses remarques supplémentaires, Wernstedt a souligné l'impulsion des travaux de Fibiger que ceux-ci auraient donné à la recherche sur le cancer dans son ensemble. Pour ce travail de recherche immortel, Johannes Fibiger recevra ce jour-là le prix Nobel de médecine en 1926 (« C'est pour ce travail de recherche immortel que Fibiger reçoit aujourd'hui le prix Nobel de médecine pour 1926. »).

Deux jours plus tard, Fibiger a donné sa conférence de prix Nobel à l'Institut Karolinska en anglais. Tout d'abord, il a réfléchi aux travaux d'Arthur Nathan Hanau et d' Henri Moreau sur la transplantation de tumeurs, ainsi qu'aux trois théories importantes du développement du cancer à l'époque : la théorie du stimulus de Virchow, la théorie de Cohnheim sur la dispersion des germes embryonnaires et la théorie selon laquelle cancer attribué aux parasites. Jusqu'à récemment, toutes les tentatives d'induire le cancer chez des animaux de laboratoire sains par des stimuli chimiques ou physiques ou par transplantation de tissus embryonnaires et de divers micro-organismes auraient échoué. Il évoqua brièvement les résultats d'un groupe de travail français qui avait réussi en 1910 à générer des tumeurs cancéreuses à l'aide de rayons X, ainsi que les expériences de Peyton Rous avec les « virus invisibles ». Cependant, il a mentionné les doutes qui existaient encore quant à savoir si la formation de nouveaux tissus était vraiment un « vrai cancer ». Avec le nématode Gongylonema neoplasticum , la première méthode réussie pour la production expérimentale systématique de cancer chez les animaux de laboratoire a été développée. Dans ce qui suit, Fibiger a rendu compte en détail de ses recherches sur le carcinome des spiroptères. Il s'est ensuite penché sur les cancers humains causés par des vers tels que des paires de sangsues. Gongylonema neoplasticum n'a jamais été trouvé chez l'homme, mais le ver apparenté Gongylonema pulchrum . Cependant, aucun cas de cancer causé par G. pulchrum n'est connu. Du tout, il n'y a jusqu'à présent aucune preuve que les vers jouent un rôle étiologique important dans la pathologie du cancer chez l'homme. On ne peut pas non plus déduire de ses résultats de recherche que le cancer est généralement déclenché par des parasites. Il a interprété les résultats de ses travaux sur le carcinome des spiroptères comme une preuve de la théorie du stimulus de Virchow. Il soupçonnait que les effets cancérigènes de certains vers étaient causés par l'excrétion de toxines cancérigènes par les nématodes. Dans la suite de sa conférence, Fibiger a traité de la prédisposition au cancer. L'âge est un facteur majeur de prédisposition au cancer. Il s'agit d'une doctrine acceptée depuis longtemps pour tous les types de cancer. Les résultats de ses expériences sur le carcinome des spiroptères, mais aussi d'autres tentatives pour produire des cancers chez les animaux de laboratoire, par exemple par brossage de goudron, contrediraient cette doctrine. Dans les mêmes conditions d'essai, les jeunes animaux d'essai développeraient des tumeurs aussi souvent et aussi rapidement que les anciens animaux d'essai. À la fin de sa conférence, il a répété l'affirmation selon laquelle il n'y a toujours pas de preuves convaincantes de l'origine microbienne du cancer chez l'homme, même si des recherches plus récentes montrent que les micro-parasites et les virus peuvent provoquer le cancer.

Quelques semaines seulement après avoir reçu le prix Nobel, Johannes Fibiger est décédé le 30 janvier 1928 à Copenhague. Il a succombé à une insuffisance cardiaque droite après de multiples phlébothromboses ayant entraîné une embolie pulmonaire massive . Il souffrait également d' un cancer colorectal et a donc subi une coecostomie .

Réfutation des résultats de Fibiger

En 1918, cinq ans après la première publication sur la génération artificielle de carcinomes spiroptères, les découvertes histologiques de Fibiger ont été remises en question par Frederick D. Bullock et George L. Rohdenburg de l'Université de Columbia . Ils sont arrivés à la conclusion que les modifications cellulaires ne sont pas des carcinomes, mais une hypertrophie de l'épithélium de la muqueuse gastrique . Cependant, la réputation de Fibiger a rapidement mis fin aux critiques. En outre, d'autres éminents histopathologistes sont également parvenus à la conclusion qu'il s'agissait de carcinomes. Il est à noter qu'à cette époque les techniques histologiques n'en étaient qu'à leurs balbutiements et n'étaient en aucun cas standardisées . Dans les années qui ont suivi, aucun autre chercheur sur le cancer n'a réussi à reproduire les résultats de Fibiger. Des tumeurs n'ont été trouvées que très rarement chez les animaux de test. Les raisons n'ont pas encore été définitivement clarifiées, mais il existe un certain nombre d'indications. Ce qui est certain, cependant, c'est que les "tumeurs cancéreuses" décrites par Fibiger n'étaient pas des modifications malignes et que les nématodes trouvés dans les tumeurs n'étaient pas responsables des croissances cellulaires bénignes observées.

Il faudrait plus de 20 ans pour que les conclusions de Fibiger soient réfutées. L'une des raisons en est que la méthode de Fibiger était rarement utilisée par les chercheurs en cancérologie en raison de sa complexité. Le brossage au goudron de Yamagiwa, beaucoup plus facile à réaliser, a fourni des résultats nettement plus reproductibles et était beaucoup plus apprécié des experts. En 1935, un groupe de travail dirigé par l'oncologue Richard Douglas Passey (1888-1971) de l' Université de Leeds a publié les résultats de son étude sur le carcinome spiroptère. Passey et ses collègues ont découvert que les animaux de test infectés ne développaient pas de tumeurs cancéreuses s'ils recevaient une alimentation complète. Les métastases pulmonaires dans les expériences de Fibigers étaient - selon l'hypothèse de Passeys - déclenchées par un manque de vitamine A. Il est également connu chez l'homme que l' hypovitaminose de la vitamine A favorise la formation de tumeurs cancéreuses, notamment à partir de l'épithélium des muqueuses. Passey soupçonnait que l'hypovitaminose dans les expérimentations animales de Fibiger avait intensifié l'infection causée par les nématodes et que l'irritation des muqueuses gastriques avait peut-être conduit aux prétendus carcinomes observés. Les enregistrements histologiques des changements bénins publiés par le groupe de travail sont très similaires aux photos de Fibiger.

En 1952, les deux Américains Claude R. Hitchcock et Elexious T. Bell renouvellent les expériences de Fibiger à l' Université du Minnesota . Cependant, ils l'ont modifié pour que certains des animaux de test soient nourris avec suffisamment de vitamine A, tandis que l'autre partie était sous-alimentée en cette vitamine. Fibiger avait nourri ses animaux de test avec du pain blanc et de l'eau. À partir de conversations avec plusieurs boulangers , Hitchcock et Bell ont recherché qu'il y avait une très forte probabilité que le pain blanc de Fibiger ne contienne ni œufs ni lait , c'est-à-dire qu'il était en grande partie exempt de vitamine A. Chez leurs animaux de test présentant une carence en vitamine A, ils ont trouvé, en plus de l'infection par les nématodes, les papillomes "cancéreux" de grande envergure décrits par Fibiger. Ils ont identifié ces changements comme bénins. Lorsqu'ils ont étudié les microphotographies de Fibiger, ils sont arrivés à la conclusion qu'il s'agissait également de changements bénins.

L'erreur de Fibiger

Les études contrôlées étaient rarement réalisées dans le domaine de la recherche sur le cancer à l'époque où Fibiger menait ses expériences. Avec un groupe de comparaison d'animaux qui avaient été maintenus dans des conditions identiques et nourris de cafards non infectés au lieu de cafards infectés (« groupe placebo »), il y aurait eu une forte probabilité que les résultats du test n'aient pas été mal interprétés. Paradoxalement, Fibiger lui-même a été l'un des premiers scientifiques à mener des essais contrôlés randomisés, par exemple dans ses essais sur la diphtérie - mais pas dans ses essais sur le carcinome des spiroptères. Ses animaux de test étaient essentiellement des rats sauvages qui, en fonction de leur âge, de leur mode de vie antérieur et de leur ascendance, apportaient des fluctuations incontrôlées considérables dans chaque série de tests. Aujourd'hui, des animaux spécialement élevés sont utilisés pour des expérimentations animales scientifiques qui présentent les plus petites différences possibles et sont du même âge. A l'époque de Fibiger, la nécessité d'une alimentation équilibrée pour les animaux de laboratoire était inconnue, tout comme le manque de vitamine A favorisait le développement de tumeurs spontanées.

Réception et suites

La faible reproductibilité de l'induction expérimentale du cancer et les erreurs dans l'attribution du prix Nobel à Fibiger ont causé une incertitude considérable au sein du comité Nobel responsable au cours des années suivantes. Il faudra 40 ans avant qu'un oncologue ne reçoive à nouveau le prix. Le très vieux Francis Peyton Rous la reçut en 1966 pour "ses découvertes dans le domaine des virus tumorigènes ", qu'il fit en 1910.

Dans les années 1950, le ver de l' œsophage ( Spirocerca lupi ) a été identifié comme un parasite similaire à Gongylonema neoplasticum , dont il a été démontré qu'il provoque le cancer de l'œsophage chez le chien .

Exactement 70 ans après la prétendue découverte par Fibiger du carcinome spiroptère, les deux médecins australiens Barry Marshall et John Robin Warren ont découvert la bactérie Helicobacter pylori dans des biopsies gastriques de patients gastrite en 1983 . Ils ont découvert que cette bactérie est responsable d'un certain nombre de maladies gastriques, en particulier le cancer gastrique. Le cancer de l' estomac est la deuxième cause de décès par cancer après le cancer du poumon, avec plus de 700 000 décès dans le monde chaque année. Marshall et Warren ont reçu en 2005 le prix Nobel de physiologie ou médecine pour leurs travaux sur H. pylori .

Le modèle scientifiquement accepté de développement du cancer d'aujourd'hui est basé sur les travaux de Theodor Boveri et Karl Heinrich Bauer . Selon ces résultats, le cancer est une maladie génétique. La transition des cellules du corps aux cellules tumorales s'effectue par un changement génétique. Des facteurs externes tels que certains stimuli, par exemple des rayonnements ionisants, certains produits chimiques, virus, bactéries ou processus inflammatoires chroniques peuvent permettre ou au moins accélérer la transition. La théorie de la mutation de Bauer a pu être confirmée expérimentalement à l'aide de l'analyse de l' ADN vers la fin du 20e siècle. La théorie du parasite est donc aujourd'hui obsolète , même si certains parasites peuvent déclencher des tumeurs malignes par irritation chronique. La chaîne causale reconnue dans ce cas est : parasite → stimulus chronique = inflammation chronique → modification génique → tumeur et non parasite → tumeur . Indépendamment de ces constatations, d' autres thèses sur le développement du cancer sont encore défendues dans certains cercles de médecine alternative . Par exemple, la chimiste russe Tamara Lebedewa a répandu l' affirmation depuis le milieu des années 1990 selon laquelle tous les cancers sont causés par la seule cellule Trichomonas vaginalis . La thérapie dite de Clark est également basée sur la théorie selon laquelle le cancer est invariablement causé par des parasites, en particulier des sangsues telles que les sangsues intestinales géantes .

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Notes de bas de page

1. ↑ Décrit par Fibiger Mus decumanus , comme il était d'usage à l'époque.
2. ↑ Décrit par Fibiger Mus rattus , comme il était d'usage à l'époque.
3. ↑ De Fibiger comme Periplaneta orientalis visé
4. ↑ De Fibiger comme Phyllodromia germanica fait référence

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