Statine

Les statines sont des médicaments utilisés pour abaisser le taux de cholestérol ou de lipides . De tous les médicaments qui affectent le métabolisme des lipides , ils ont la puissance la plus élevée. Les dénominations communes ( DCI ) de leurs représentants se terminent par -statine .

D'un point de vue biochimique , une statine est un médicament de la classe de substances des inhibiteurs de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A réductase ( HMG-CoA réductase ) (également appelés inhibiteurs de la HMG-CoA réductase ). Les statines sont également connues sous le terme d' inhibiteurs de la CSE ( cholestérol synthese enzyme inhibits ).

En endocrinologie, les hormones inhibitrices sont également appelées statines ; mais c'est juste une question d'avoir le même nom.

La première statine était la mévastatine (nom de laboratoire ML-236B, également appelée compactine), qui se trouve dans le champignon Penicillium citrinum et dont l' effet hypolipémiant a été décrit pour la première fois en 1976 par le chercheur japonais Akira Endo .

zone d'application

Les statines sont utilisées dans les hypercholestérolémies isolées , telles que l'hypercholestérolémie polygénique ou l'hypercholestérolémie familiale (en premier choix ), mais aussi dans les hyperlipidémies combinées , pour la prophylaxie primaire et secondaire de l'artériosclérose et des événements cardiovasculaires associés ( infarctus du myocarde ) et cérébrovasculaires ( infarctus cérébral ).

Mode d'action

Le mode d'action des statines repose sur l'inhibition de l'HMG-CoA réductase. Cette enzyme catalyse la conversion de l'HMG-CoA en acide mévalonique (mévalonate), un élément constitutif de la biosynthèse du cholestérol.

L'effet des statines en tant qu'agents hypolipémiants est basé sur leur inhibition compétitive de l' HMG-CoA réductase . L'HMG-CoA étant une substance dont l'organisme a besoin pour la biosynthèse du cholestérol , moins de cholestérol est produit par l'organisme lui-même sous l'influence des statines que sans elles. Comme il y a un manque relatif de cholestérol dans les cellules, elles produisent plus de récepteurs LDL , qui absorbent les lipoprotéines de basse densité du sang par endocytose . Le LDL est principalement responsable de la plupart des dommages causés à l'organisme par un taux de cholestérol élevé. Cela élimine le LDL de la circulation sanguine, réduisant ainsi le niveau de LDL dans le sang et donc également les effets du LDL tels que l' artériosclérose .

efficacité

Réduction des événements vasculaires grâce à la baisse des lipides

L'administration de statines entraîne une réduction des crises cardiaques et des décès. Le réseau de recherche indépendant Cochrane arrive à la conclusion : "Sur 1000 personnes qui seraient traitées par des statines sur une période de cinq ans, 18 pourraient éviter un événement HKE majeur." Il n'y a pas de différences significatives dans l'efficacité de la pravastatine, de la simvastatine ou de l'atorvastatine dans leurs doses standard pour réduire les crises cardiaques ou les décès.

Réduction des risques grâce à l'administration de statines

Il existe des publications dans lesquelles se référant à des études scientifiques

  • une diminution significative de la fréquence des décès par crise cardiaque de 42%,
  • une réduction statistiquement très significative de la mortalité globale de 30% ,
  • une réduction très significative du risque d'événements vasculaires de 22%

en abaissant le taux de cholestérol LDL avec les statines. Cette information est basée sur la réduction du risque relatif déterminée dans les études plutôt que sur une réduction du risque absolu ou sur le nombre de traitements nécessaires (NNT), qui exprime combien de patients doivent être traités pour que l'un puisse bénéficier de la thérapie. La méta-analyse CTT de novembre 2010 auprès de 129 526 sujets sur une période d'observation de 4,8 ans montre une réduction des « premiers événements vasculaires majeurs » de 2,77 % et de la « mortalité toutes causes » de 1,91 % en cas de 1,0 mmol/l. Cela signifie une réduction absolue des événements cardiovasculaires de 2 à 3 % lors de la prise de statines pendant une période d'environ 5 ans. Ces explications montrent que pour évaluer le bénéfice de la prise de statines, une distinction doit être faite entre la réduction du risque relatif et absolu. Le réseau de recherche indépendant Cochrane arrive à la conclusion : "Sur 1000 personnes qui seraient traitées par des statines sur une période de cinq ans, 18 pourraient éviter un événement HKE majeur."

Les statines offrent des décennies de protection pour les vaisseaux sanguins. Une étude à long terme a révélé que les hommes traités avec des statines il y a 20 ans avaient un taux de mortalité significativement inférieur de 13%. Chez les patients âgés atteints d'une maladie grave, les bénéfices des statines ne sont pas positifs, compte tenu des effets secondaires et de la qualité de vie.

Les statines comme stabilisateurs de plaque

Les effets positifs des statines sur la survie des patients après des événements cardiovasculaires (tels qu'une crise cardiaque) ne peuvent s'expliquer par la seule expansion des constrictions des artères coronaires. On suppose maintenant que les statines ont un effet anti-inflammatoire indirect sur les dépôts athérosclérotiques instables (plaques). Les LDL oxydées, stockées dans des plaques instables, semblent attirer les cellules inflammatoires telles que les monocytes et les lymphocytes. Dans le cadre de l'inflammation de la plaque qui s'est ainsi développée, des enzymes dégradant la matrice (matrice métalloprotéinases) se forment. En particulier, les métalloprotéinases matricielles digèrent la protéine de structure collagène, qui confère une résistance mécanique aux plaques. Les statines semblent réduire le stockage des LDL oxydées. Par conséquent, ils empêchent ou réduisent la migration cellulaire inflammatoire et la formation de métalloprotéases matricielles . La présence accrue de collagène de cette manière augmente la stabilité de la plaque à long terme, bien que l'épaisseur des dépôts (et donc le rétrécissement du vaisseau) ne diminue pas, ou ne diminue que légèrement.

Modulation immunitaire

Les statines sont utilisées expérimentalement dans des études d' immunomodulation contrôlées .

Chirurgie de transplantation

Une étude publiée en 2003 a comparé 39 patients transplantés pulmonaires recevant un traitement par statine pour hyperlipidémie à 161 transplantés sans traitement par statine. Résultats significatifs : dans le groupe statine, il y a eu moins de réactions de rejet aiguës , aucune bronchiolite oblitérante par rapport à 37% dans le groupe de comparaison, un nombre inférieur de cellules inflammatoires dans le test sanguin, de meilleurs résultats de spirométrie et une survie à six ans significativement plus élevée.

sclérose en plaque

En 2002, une étude a été publiée qui a montré que les souris souffrant d' encéphalite auto-immune expérimentale chronique (EAE), une maladie similaire à la SEP, peuvent réduire la production de cellules T spécifiques et d'autres marqueurs de l'inflammation. Ceci a maintenant été démontré pour l' atorvastatine , la lovastatine et la simvastatine .

Dans une étude publiée en 2003, 30 patients atteints de SEP récurrente ont été traités avec 80 mg de simvastatine par jour. Cela a montré une augmentation de 43 pour cent inférieure des foyers de démyélinisation , qui a été détectée au moyen de l'imagerie par résonance magnétique .

Une étude randomisée en double aveugle publiée en 2013 sur 140 patients atteints de SEP progressive secondaire a montré que la prise de 80 mg de simvastatine entraînait une perte de volume cérébral de 40 % en moins et une progression plus lente.

Cancers

Une méta-analyse d' études antérieures publiées en 2006 (N = 27) sur l'effet sur le cancer avec des données d'environ 90 000 patients a révélé que l'apport de statines était inefficace - "neutre" - c'est-à-dire H. ni utile ni nuisible. Aucun type de cancer ni aucune circonstance n'ont pu être identifiés dans lesquels l' incidence , l'évolution ou le pronostic de la maladie seraient influencés de manière significative par les statines .

Une étude épidémiologique publiée en 2012 à l'aide des données du registre danois du cancer a montré que les patients de plus de 40 ans étaient significativement moins susceptibles de mourir d'un cancer si une statine était prise au cours de leur vie (et la mortalité globale était également réduite du même montant). L'enquête n'a pas pu montrer les raisons de cette corrélation . Non enregistré étaient par ex. B. le statut tabagique, la participation à une mammographie de dépistage, la prise d' AAS ou de metformine (les deux médicaments démontrent un effet préventif contre le cancer).

Effets secondaires

Le principal effet secondaire des statines est l'inconfort musculaire. Si 10 000 personnes sont traitées par une dose efficace de statine pendant 5 ans, 50 à 100 patients présentant des douleurs ou une faiblesse musculaire sans augmentation de la créatine kinase (CK) sont à prévoir, 5 avec une myopathie avec une augmentation de la CK et 1 avec une rhabdomyolyse . Des études randomisées contrôlées contre placebo ont montré que les effets secondaires associés au traitement par statines ne sont pas toujours causés par les statines. On peut supposer un effet nocebo prononcé . Le mécanisme endommageant les muscles fait l'objet de recherches, mais il existe un effet dose-réponse.

Les effets secondaires les plus graves des statines comprennent ce que l'on appelle les myopathies toxiques . Ce sont des changements structurels et fonctionnels dans les muscles squelettiques. La forme la plus sévère de myopathie toxique est la rhabdomyolyse , qui entraîne la destruction des muscles striés . Jusqu'en 2003, environ 3 350 cas de rhabdomyolyse induite par des hypolipémiants avaient été décrits dans la littérature. La puissance des différentes statines est différente. Plus de 100 cas mortels de rhabdomyolyse en rapport avec l'utilisation de la cérivastatine (nom commercial : Lipobay), notamment en association avec le gemfibrozil , ont entraîné le retrait du médicament du marché en 2001. La fluvastatine a la fréquence la plus faible de myopathie, qui, cependant, montre l'un des effets hypolipémiants les plus faibles, même à la dose la plus élevée. Sur la base d'observations à long terme, en octobre 2012, la FDA a publié des  modifications aux informations d'utilisation pour presque toutes les statines - y compris celles en association avec la niacine - qui font référence à la myopathie nécrosante à médiation immunitaire ( IMNM ).

Dans une étude publiée en 2013, il a été découvert que les statines entraînaient une aggravation de la condition cardiovasculaire avec l'activité physique. Ceci n'est pas seulement causé par les myalgies mentionnées ci-dessus , mais aussi par la baisse de la citrate synthase , une enzyme importante pour la production d'énergie aérobie à partir des mitochondries.

L'Australian Medicines Agency a changé toutes les statines de la catégorie de grossesse C à la catégorie D plus stricte en 2005. Cela se traduit par des observations publiées selon lesquelles les statines ont montré des effets tératogènes non seulement dans les expérimentations animales mais aussi chez l'homme , puisque le cholestérol est un élément essentiel du développement fœtal. Les femmes enceintes ne doivent donc plus prendre de statines. En Allemagne, les statines sont classées comme contre-indiquées pour les femmes enceintes depuis leur mise sur le marché .

Jusqu'en 2005, des cas individuels de perte de mémoire associés à l'utilisation de statines ont été signalés. Un article de synthèse publié en 2003 décrit 60 cas de perte de mémoire totale associée à un traitement aux statines. Après l'arrêt du traitement par statines, les troubles de la mémoire ont totalement ou partiellement disparu dans un peu moins de la moitié des cas documentés. En outre, il existe des indications individuelles d'un déclin de la mémoire et de la vigilance ainsi qu'une agressivité et une irritabilité accrues en rapport avec l'utilisation de statines.

D'autres effets secondaires tels qu'un lien entre l'utilisation de statines et le développement de la démence ou un lien avec la cataracte pourraient être réfutés.

Des dommages aux reins causés par les statines sont possibles. Selon une étude publiée en 2013, il y a une augmentation des hospitalisations dues à des problèmes rénaux, surtout au cours des deux premières années de traitement.

Les statines augmentent légèrement le risque de diabète sucré . Une méta-analyse montre que près de 100 000 patients présentent un risque légèrement accru de diabète dû aux statines de 9 % ou un cas supplémentaire de diabète pour 255 patients en quatre ans. D'autre part, il a été calculé à partir des études que la même thérapie pouvait prévenir 5,4 infarctus du myocarde mortels et non mortels pour 255 patients en quatre ans et pour 1 mmol/l ou 40 mg/dl d' abaissement du LDL . De plus, il y a une diminution des accidents vasculaires cérébraux et des interventions de revascularisation, c'est pourquoi le rapport bénéfice-risque des statines est bon.

La gynécomastie est un effet secondaire rare des statines . De plus, la production de tissu adipeux brun peut être réduite et son activité restreinte.

Une étude de cohorte dans laquelle des patients qui avaient pris des statines de manière continue pendant une période de quatre ans ont été comparés à ceux qui n'en avaient pas pris du tout ou seulement de façon intermittente ont rapporté les effets positifs possibles de la prise de statines sur le psychisme. Le premier groupe a montré une prévalence réduite de dépression, qui, cependant, n'était pas liée au degré d'abaissement du cholestérol. La valeur informative de cette étude est cependant altérée par le fait que les patients qui ont abandonné l'étude, par exemple en raison d'éventuels effets secondaires de la prise de médicaments, n'ont pas pu être inclus dans l'analyse.

Représentants, études

La mévastatine , isolée d'une moisissure dans les années 1970, constitue la structure principale des statines thérapeutiques.
Les premières statines utilisées en thérapeutique étaient la lovastatine ( Mevacor , USA 1987), la simvastatine ( Zocor , USA 1991) et la pravastatine ( Pravachol , USA 1991). La structure du plomb de la mévastatine est clairement visible. La lovastatine et la simvastatine sont disponibles sous forme de lactones biologiquement inactives (promédicaments), la pravastatine sous forme active à cycle ouvert (hydroxyacide).
Statines de deuxième génération : fluvastatine ( Lescol , USA 1994), atorvastatine ( Lipitor , UK 1997), rosuvastatine ( Crestor , USA 2003) et pitavastatine ( Livalo , J 2003)

Voir aussi : Études sur le cholestérol

Atorvastatine

  • Noms commerciaux : Sortis (Allemagne), Lipitor (USA) + Generika
  • Premier fabricant : Pfizer

L'atorvastatine est principalement métabolisée par le CYP 3A4 , c'est pourquoi les inhibiteurs de cette enzyme CYP, par ex. B. l' amiodarone ou le jus de pamplemousse peuvent entraîner une augmentation des taux sanguins et des effets secondaires plus graves.

Cérivastatine

  • Noms commerciaux : Lipobay, Baycol, Zenas
  • Premier fabricant : Bayer AG

La cérivastatine , introduite en 1997 sous le nom de Lipobay , a été retirée du marché en 2001 après que des cas mortels de rhabdomyolyse liés à l' administration du médicament aient été signalés dans le monde . La majorité des cas ont été attribués à une interaction médicamenteuse avec le fibrate gemfibrozil à la dose la plus élevée de cérivastatine.

Fluvastatine

  • Noms commerciaux : Cranoc, Lescol, Locol, Fractal + Generika
  • Premier fabricant : Novartis
  • Études : ALERTE

La fluvastatine est considérée comme l'une des statines les plus faibles, mais aussi la mieux tolérée, et est vendue par les sociétés Astellas Pharma GmbH , Novartis et en tant que générique. Contrairement à presque toutes les autres statines, la fluvastatine n'est pas décomposée par le CYP3A4 mais par le CYP2C9 .

Lovastatine

  • Noms commerciaux : Mevinacor + Generika
  • Premier fabricant : MSD Sharp & Dohme
  • Études : Groupe d'étude III sur la lovastatine

La lovastatine était l'une des statines avec lesquelles Merck a commencé ses premières études (animales) en 1980. Cependant, étant donné que Sankyo a interrompu une étude avec la compactine presque identique en raison d'une augmentation de la fréquence des effets secondaires, Merck a également mis fin aux études pour le moment. La lovastatine est naturellement présente dans le riz rouge fermenté .

Pitavastatine

Pravastatine

Rosuvastatine

  • Nom commercial : Crestor
  • Premier fabricant : AstraZeneca / Shionogi
  • Etudes : AURORA, COMETE, JUPITER

La rosuvastatine est le plus jeune membre du groupe des statines. Le profil de l'effet et des effets secondaires correspond fondamentalement à celui des autres statines.

Simvastatine

  • Noms commerciaux : Cholib, Gerosim, Zocor, Zocord + Generika
  • Premier fabricant : MSD Sharp & Dohme
  • Études : 4S, Étude sur la protection cardiaque

La simvastatine est principalement métabolisée via le CYP 3A4, mais comme la lovastatine et la fluvastatine également via le CYP 2D6, entre autres. Par conséquent, chez les métaboliseurs lents du CYP 2D6, des taux sanguins plus élevés et des effets secondaires accrus sont à prévoir.

marché

Lipitor (États-Unis) et Sortis (UE), chacun avec l'ingrédient actif atorvastatine, était la statine la plus réussie au monde. Il a réalisé un chiffre d'affaires de 10,7 milliards de dollars en 2004. En 2007 (selon Forbes.com ), des ventes mondiales de 12,8 milliards de dollars ont été réalisées. Depuis l'introduction des génériques de l'atorvastatine (en Allemagne en 2012), les ventes ont considérablement diminué.

Littérature

Preuve individuelle

  1. ↑ oA: Les questions en statines. Dans : Le Journal du Médecin. (Belgique) 2013, édition 2304 du 8 mars 2013, p.14.
  2. ↑ Aktories : Pharmacologie et Toxicologie . 9e édition.
  3. ↑ a b Statines pour la prévention primaire des maladies cardiovasculaires. Consulté le 9 février 2020 .
  4. ^ Z. Zhou, E. Rahme, L. Pilote : Les statines sont-elles créées égales ? Preuves issues d'essais randomisés sur la pravastatine, la simvastatine et l'atorvastatine pour la prévention des maladies cardiovasculaires. Dans : Am Heart J . Volume 151, n° 2, février 2006, pp. 273-281. PMID 16442888 .
  5. ↑ Helmut Gohlke : Le mensonge du cholestérol . (PDF; 75 Ko).
  6. Je sais ce qui compte . ( Memento du 26 juin 2013 dans Internet Archive ) lipid-liga.de
  7. ↑ Nouvelles études, nouvelles discussions, mais pas de nouvelles règles : les hypocholestérolémiants protègent les patients à haut risque . DGN, communiqué de presse du 3 février 2011.
  8. ↑ Collaboration des expérimentateurs du traitement du cholestérol (CTT) : Efficacité et sécurité d'une réduction plus intensive du cholestérol LDL : une méta-analyse des données de 170 000 participants dans 26 essais randomisés . (PDF; 382 Ko). Dans : Le Lancet . Volume 376, n° 9753, 13 novembre 2010, pp. 1670-1681.
  9. ↑ aerztezeitung.de
  10. ^ JS Kutner : Sécurité et bénéfice de l'arrêt du traitement par statine. Dans : JAMA Intern Med. 175 (5), 1er mai 2015, pp. 691-700.
  11. ↑ Caractérisation non invasive de l'artériosclérose par résonance magnétique1 . ( Memento du 17 octobre 2007 dans Internet Archive ) (PDF)
  12. ^ L' utilisation des statines est associée à l'amélioration de la fonction et de la survie des allogreffes pulmonaires. Dans : American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. Tome 167, no. 9, 2003, pp. 1271-1278, doi : 10.1164 / rccm.200205-410OC .
  13. ↑ Sawsan Youssef, Olaf Stueve, Juan C. Patarroyo, Pedro J. Ruiz, Jennifer L. Radosevich, Eun Mi Hur, Manuel Bravo, Dennis J. Mitchell, Raymond A. Sobel, Lawrence Steinman, Scott S. Zamvil : Le HMG- L'atorvastatine, un inhibiteur de la CoA réductase, favorise un biais Th2 et inverse la paralysie dans les maladies auto-immunes du système nerveux central. Dans : Nature . 420, 2002, pp. 78-84, doi : 10.1038/ nature01158 .
  14. ↑ Neuhaus et al. : Statines as immunomodulators : Comparison with interferon-{beta} 1b in MS . ( Memento de l' original du 22 mai 2009 dans Internet Archive ) Info : Le lien d' archive a été inséré automatiquement et n'a pas encore été vérifié. Veuillez vérifier le lien d'origine et d'archive conformément aux instructions , puis supprimez cet avis. Dans : Neurologie. 59 (7), page 990. @1@ 2Modèle : Webachiv / IABot / www.neurology.org
  15. ↑ MS Research - Etude pilote américaine prometteuse : Médicament hypocholestérolémiant "Simvastatin" comme inhibiteur de la SEP ? Nouvelles de la sclérose en plaques.
  16. ↑ L'essai MS-Stat : Une dose élevée de simvastatine ralentit l'atrophie cérébrale et retarde l'invalidité dans la sclérose en plaques progressive secondaire : un essai de phase II contrôlé par placebo (PL02.001) - Chataway et al. 80 (1001) : PL02.001 - Neurologie . L'essai MS-Stat : La simvastatine à haute dose ralentit l'atrophie cérébrale et retarde l'invalidité dans la sclérose en plaques progressive secondaire, neurology.org, consulté le 26 janvier 2014.
  17. ^ Statines et risque de cancer. Une méta-analyse. Dans : JAMA , 295, 2006, p. 74-80. PMID 16391219 .
  18. ^ Sune F. Nielsen, Børge G. Nordestgaard, Stig E. Bojesen : utilisation des statines et réduction de la mortalité liée au cancer . Dans : New England Journal of Medicine . 2012, Volume 367, Numéro 19, 8 novembre 2012, doi: 10.1056 / NEJMoa1201735 .
  19. ↑ Statins pourrait réduire la mortalité par cancer . Deutsches Ärzteblatt en ligne, 8 novembre 2012 ; Consulté le 26 janvier 2014.
  20. ↑ Thérapie par statines : risque acceptable et bénéfice clair avec indication adéquate . Dans : WD Ludwig, J Schuler (éd.) : La lettre sur la drogue . ruban 51 . Westkreuz Verlag, Berlin, p. 19 .
  21. ↑ Médicaments inhibiteurs de l'HMGCoA réductase (statine) - Risque de modification de l'étiquette de la myopathie nécrosante à médiation immunitaire (IMNM) . MedWatch, à l' IMNM , octobre 2012.
  22. ↑ CR Mikus, LJ Boyle, SJ Borengasser, DJ Oberlin, SP Naples, J. Fletcher, GM Meers, M. Ruebel, MH Laughlin, KC Dellsperger, PJ Fadel, JP Thyfault : la simvastatine altère les adaptations de l'entraînement à l'exercice. Dans : Journal de l'American College of Cardiology . [publication électronique avant impression] avril 2013, doi : 10.1016 / j.jacc.2013.02.074 . PMID 23583255 .
  23. ↑ perte de mémoire aiguë avec l' atorvastatine et la simvastatine . UAW-News - International, Commission antidrogue de l'Association médicale allemande, annonces février 2005 ; Consulté le 26 février 2014.
  24. ^ LR Wagstaff, MW Mitton, BM Arvik, PM Doraiswamy : Perte de mémoire associée aux statines : analyse de 60 rapports de cas et revue de la littérature . Dans : Pharmacothérapie . ruban 23 , non. 7 , juillet 2003, p. 871-880 , PMID 12885101 .
  25. ↑ cataracte moins, moins la démence: les statines ne sont pas seulement bon pour le coeur .
  26. ^ Les statines préviennent les cataractes . ( Memento de l' original du 15 octobre 2013 dans Internet Archive ) Info : Le lien d' archive a été inséré automatiquement et n'a pas encore été vérifié. Veuillez vérifier le lien d'origine et d'archive conformément aux instructions , puis supprimez cet avis. @1@ 2Modèle : Webachiv / IABot / www.escardio.org
  27. ↑ Les statines à fortes doses préviennent la démence . ( Memento de l' original du 9 novembre 2013 dans Internet Archive ) Info : Le lien d' archive a été inséré automatiquement et n'a pas encore été vérifié. Veuillez vérifier le lien d'origine et d'archive conformément aux instructions , puis supprimez cet avis. @1@ 2Modèle : Webachiv / IABot / www.escardio.org
  28. ↑ CR Dormuth, BR Hemmelgarn, JM Paterson, MT James, GF Teare, CB Raymond, JP Lafrance, A. Levy, AX Garg, P. Ernst : Utilisation des statines à haute puissance et taux d'admission pour insuffisance rénale aiguë : multicentrique, rétrospective analyse observationnelle de bases de données administratives. Dans : BMJ (Rédacteur de recherche clinique). Tome 346, 2013, page F880. PMID 23511950 .
  29. ^ N. Sattar et al. : Statines et risque de diabète incident : une méta-analyse collaborative d'essais randomisés sur les statines . Lancet Online, 17 février 2010, cité par MMW-Fortschr. Méd. n° 10/2010, 152e volume, p. 25.
  30. ↑ G. Roberto, C. Biagi, N. Montanaro, A. Koci, U. Moretti, D. Motola : gynécomastie associée aux statines : preuves provenant de la base de données et de la littérature italiennes sur les notifications spontanées d'ADR. Dans : European Journal of Clinical Pharmacology . Volume 68, numéro 6, juin 2012, pp. 1007-1011, doi : 10.1007 / s00228-012-1218-5 . PMID 22286160 .
  31. ↑ inhibition des mévalonates Voie Empêche le brunissement des adipocytes chez les souris et les hommes en affectant la prénylation des protéines . Dans : Métabolisme cellulaire . 20 décembre 2018, doi : 10.1016 / j.cmet.2018.11.017 .
  32. ^ Y. Young-Xu et al. : Utilisation à long terme de statines et bien-être psychologique. Dans : J Am Coll Cardiol . Volume 42, n° 4, 20 août 2003, pp. 690-697.
  33. ↑ Bayer / Lipobay : Wrestling about Drug Safety , Ärzteblatt, 17 août 2001.