Sérotonine

Formule structurelle
Général
Nom de famille	Sérotonine
Autres noms	5-hydroxytryptamine Entéramine 3-(2-aminoéthyl) -1 H -indol-5-ol ( IUPAC )
Formule moléculaire	C 10 H 12 N 2 O (sérotonine) C 10 H 12 N 2 O HCl (chlorhydrate de sérotonine)
Brève description	cristaux hygroscopiques sensibles à la lumière (chlorhydrate de sérotonine)
Identifiants externes / bases de données
Numero CAS 50-67-9 153-98-0 (chlorhydrate) Numéro CE 200-058-9 Carte d'information de l' ECHA 100 000 054 PubChem 5202 ChemSpider 5013 Banque de médicaments DB08839 Wikidata Q167934
Propriétés
Masse molaire	176,22 g mol -1 (sérotonine)
État physique	fixé
Point de fusion	167-168 °C (chlorhydrate de sérotonine)
p K S valeur	10.4
solubilité	soluble dans l'eau (20 g l -1 à 27°C) et l'éthanol (3 g l -1 ) (chlorhydrate de sérotonine)
consignes de sécurité
Étiquetage des dangers SGH Chlorhydrate Attention Phrases H et P H : 302-312-315-319-332-335 P : 261-280-305 + 351 + 338
Données toxicologiques	60 mg kg -1 ( DL 50 ,  souris ,  orale , sérotonine) 81 mg kg -1 ( DL 50 ,  souris ,  iv , sérotonine) 30 mg kg -1 ( DL 50 ,  rat ,  iv , sérotonine) 13 mg kg -1 ( DL 50 ,  cobayes, iv  , sérotonine) 5 mg kg -1 ( DL 50 ,  chat ,  iv , sérotonine)
Dans la mesure du possible et d'usage, les unités SI sont utilisées. Sauf indication contraire, les données fournies s'appliquent à des conditions standard .

La sérotonine , également la 5-hydroxytryptamine ( 5-HT ) ou l' entéramine , est une hormone tissulaire et un neurotransmetteur . Il se produit, entre autres, dans le système nerveux central , le système nerveux intestinal , système cardio - vasculaire et dans le sang . Le nom de cette amine biogène est dérivé de son effet sur la pression artérielle : la sérotonine est un composant du sérum qui régule le tonus (tension) des vaisseaux sanguins et contribue à la coagulation du sang . Il affecte également l'activité gastro-intestinale et la transmission des signaux dans le système nerveux central.

histoire

Vittorio Erspamer , découvreur de la sérotonine

La présence d'une substance dans le sang qui contracte les vaisseaux sanguins a été supposée par Carl Ludwig dès le milieu du 19ème siècle . Dans les années 1930, Vittorio Erspamer isolé une substance de la muqueuse du tractus gastro - intestinal qui provoque les muscles lisses à contrat. Il l'appelait "Enteramin". En 1948, Maurice Rapport , Arda Green et Irvine Page ont isolé une substance contractant les vaisseaux sanguins et l'ont nommée « sérotonine ». La structure de cette substance, proposée par Maurice Rapport, a été confirmée par synthèse chimique en 1951 . Peu de temps après, Vittorio Erspamer a pu montrer que l'entéromine qu'il a trouvée et la sérotonine de Rapports sont identiques. En 1953, Irvine Page et Betty Twarog ont fait une autre découverte importante avec la détection de la sérotonine dans le cerveau.

Après la découverte de la sérotonine, les récepteurs responsables de ses effets ont été intensivement étudiés. John Gaddum a introduit une première distinction entre les récepteurs "D" et "M". Cependant, ce n'est qu'avec la mise en place des méthodes de biologie moléculaire dans les années 1990 qu'il est devenu évident qu'il existe au moins 14 récepteurs différents de la sérotonine chez l'homme qui sont responsables des divers effets de la sérotonine.

Occurrence

Les noix sont riches en sérotonine

La sérotonine est répandue dans la nature. Même les organismes unicellulaires tels que les amibes peuvent produire de la sérotonine. Les plantes et les champignons supérieurs sont également considérés comme des producteurs . Dans les poils urticants de l' ortie , la sérotonine est en partie responsable de son effet bien connu. Les aliments végétaux les plus riches en sérotonine comprennent les noix , qui peuvent contenir plus de 300 µg/g de sérotonine. Mais les plantains , les ananas , les bananes , les kiwis , les prunes , les tomates , le cacao et issus de produits manufacturés comme le chocolat contiennent plus de 1 ug/g de sérotonine. La teneur inhabituellement élevée en sérotonine, en particulier dans les noix, s'explique par un mécanisme de dégradation spécifique de l' ammoniac qui se forme. Les dérivés de la sérotonine sont parfois trouvés comme ingrédient mineur dans les drogues psychoactives à base de plantes , telles que. B. DMT , 5-MeO-DMT et bufotenin en Yopo , un intoxicant psychoactif de la plante YOPO . Pour d'autres dérivés de la sérotonine, tels que la féruloylsérotonine et la 4-cumaroylsérotonine , une fonction de phytoalexine pour protéger contre les micro-organismes est supposée.

Dans le règne animal, la sérotonine peut être trouvée dans presque toutes les espèces . C'est l'un des neurotransmetteurs phylogénétiquement les plus anciens et, comme ses récepteurs, on le trouve déjà dans le système nerveux comme de simples représentants comme le nématode C. elegans . On pense que le système sérotoninergique, composé de la sérotonine et de ses récepteurs, est originaire du Précambrien il y a plus de 700 millions d'années.

Dans l'organisme humain, la plus grande quantité de sérotonine se trouve dans le tractus gastro-intestinal . C'est là qu'environ 95% de la quantité totale de sérotonine du corps, estimée à 10 mg, est stockée. Environ 90 % de la sérotonine du tractus gastro-intestinal est stockée dans les cellules entérochromaffines , les 10 % restants se trouvent dans les cellules nerveuses (neurones) du système nerveux intestinal . La sérotonine dans le sang est distribuée presque exclusivement aux thrombocytes (plaquettes sanguines). Cette sérotonine est produite par les cellules entérochromaffines du tractus gastro-intestinal et absorbée par les plaquettes après avoir été libérée dans le sang. De plus, les basophiles et les mastocytes peuvent, au moins chez les rongeurs , stocker et libérer de la sérotonine. Dans le système nerveux central, la sérotonine se trouve particulièrement dans les neurones des noyaux du raphé . Une production, un stockage et une libération pathologiquement accrus de sérotonine peuvent souvent être observés dans les tumeurs neuroendocrines du tractus gastro-intestinal, les carcinoïdes , et sont responsables des symptômes caractéristiques qui les accompagnent.

chimie

Propriétés chimiques

Comme la tryptamine , la sérotonine appartient au groupe des indolamines ou tryptamines . La sérotonine est une base faible en raison de son groupe amino aliphatique primaire . Sa constante d'acidité pK _S de 10,4 est comparable à celle de la tryptamine. Par conséquent, dans des conditions physiologiques, la sérotonine est majoritairement protonée . Sous sa forme protonée, la sérotonine est capable de fluorescence . Cette propriété est également utilisée pour le prouver. Le maximum d'absorption est de 309 nm et le maximum d'émission est de 336 nm.

synthèse

De nombreuses voies ont été décrites pour la production synthétique de sérotonine. Les stratégies de base de la synthèse de la sérotonine comprennent, en particulier, l'addition de la β- composant éthylamine au corps indole , l' hydroxylation de la tryptamine et la synthèse d'un squelette indole à partir de divers systèmes précurseurs possibles.

Les voies de synthèse basées sur l'introduction du composant β- éthylamine partent du 5-hydroxyindole , dont le groupe hydroxyle est protégé soit de préférence par un groupe benzyle , soit, plus rarement, par un groupe méthyle . Le premier est scindé par hydrogénolyse , le second de préférence avec du tribromure de bore . La première synthèse en laboratoire, réalisée par Hamlin et Fischer en 1951, utilise la réaction de Mannich pour produire la gramine correspondante dans une première étape de synthèse. Celui-ci est ensuite converti en un allongement de chaîne avec du cyanure dans un alcool aqueux et une hydrolyse subséquente en 5-benzyloxyindole-3-acétamide. Après réduction de l' amide et clivage ultérieur de l' éther , la sérotonine peut être isolée.

Synthèse de la sérotonine selon Hamlin et Fischer

Selon une publication de Merrill E. Speeter et de ses collaborateurs presque en même temps , l' iodure de 3-(5-benzyloxy) indolyl magnésium est d'abord produit en tant que réactif de Grignard , puis mis à réagir avec du chloroacétonitrile pour former le 3-acétonitrile indole correspondant. Le nitrile est réduit et l'éther est clivé. Une variante avec des rendements améliorés, qui est liée au procédé ci-dessus, décrit la production de sérotonine [ ¹¹ C] marquée radioactivement pour les examens de tomographie par émission de positons . Dans ce processus, la 5-méthoxygramine est convertie en composé d'ammonium quaternaire sur N 2 et substituée par du cyanure d'hydrogène [ ¹¹ C] pour donner le 5-méthoxy-3-acétonitrile indole nucléophile . Ceci est suivi d'un clivage à l'éther et enfin d'une réduction. Une méthode, limitée à deux étapes de réaction, consiste en l'addition de nitroéthylène au 5-benzyloxyindole avec hydrogénation subséquente. Le nitrovinylindole, qui se présente comme intermédiaire, est alternativement accessible via une condensation aldolique de l'indole-3-carbaldéhyde avec le nitrométhane . Il existe également la voie éprouvée via l' acylation de Friedel-Crafts avec le chlorure d'oxalyle . Le chlorure de 5-benzyloxy-3-indole-glyoxylyle ainsi obtenu se combine avec la dibenzylamine pour former l'amide qui est réduit et débenzylé.

Une autre stratégie de synthèse est basée sur l' hydroxylation de la tryptamine en sérotonine. Après que la fonction amine a été protégée pour former la N- méthoxycarbonyltryptamine, celle-ci est réduite en l' indoline correspondante avec du triéthylsilane . L'oxydation de celui-ci au moyen de peroxyde d'hydrogène en présence de tungstate de sodium dihydraté forme le produit intermédiaire 1-hydroxy- N- méthoxycarbonyltryptamine. L'hydroxylation nucléophile régiosélective en position 5 réussit avec 85 % d'acide formique . Les étapes finales d'hydrolyse telles que la déprotection alcaline fournissent la sérotonine.

Un autre procédé de fabrication est basé sur une synthèse d'indole comme étape finale. Le 2,5-diméthoxybenzaldéhyde est soumis à la réaction de Knoevenagel avec du cyanoacétate et de l' acide cyanhydrique est ajouté à l' accepteur de Michael formé . Le composé succinonitrile est converti par hydrogénation et clivage d'éther en 1,4-diamino-2-(2,5-dihydroxyphényl)butane, qui est ensuite converti par oxydation en le produit final avec du ferricyanure . Cette dernière étape est susceptible d'avoir lieu via la quinone , qui se condense intramoléculairement en imine et s'aromatise en indole.

En dehors des voies mentionnées ci-dessus, la structure d'une tryptoline -1-one a été décrite, dont l'ouverture du cycle produit de la sérotonine. Il existe également la structure d'un composé bicyclique initialement aliphatique , qui est ensuite aromatisé en indole.

Biochimie et pharmacocinétique

Biosynthèse et dégradation de la sérotonine chez l'homme et l'animal

enregistrement

Après administration orale, environ 75 % de la sérotonine est absorbée dans la circulation sanguine et ensuite excrétée dans l' urine après métabolisme . Des valeurs similaires sont trouvées pour l'absorption de la sérotonine provenant d'aliments tels que les bananes.

biosynthèse

Chez l'homme et l'animal, la sérotonine est formée à partir de l' acide aminé L- tryptophane dans une réaction en deux étapes avec la participation des enzymes tryptophane hydroxylase et L- acide aminé décarboxylase aromatique . Dans la première étape, l'acide aminé non protéinogène 5-hydroxytryptophane (5-HTP) est produit comme intermédiaire . La deuxième étape est la décarboxylation du produit final sérotonine. Le lieu de production le plus important sont les cellules entérochromaffines de la muqueuse intestinale . De là, la sérotonine produite est transportée via les plaquettes sanguines. Cependant , il n' est pas possible de franchir la barrière hémato-encéphalique , de sorte que la sérotonine doit également être produite dans le système nerveux central . L'importance de la production neuronale de sérotonine est démontrée par la présence d'une deuxième tryptophane hydroxylase paralogue dans le cerveau, issue de la première isoforme par duplication de gènes avant même le développement des vertébrés .

La biosynthèse de la sérotonine chez les plantes diffère dans l'ordre de ses étapes de celle chez les animaux. Avec la participation de la tryptophane décarboxylase, le L- tryptophane est décarboxylé en un produit intermédiaire tryptamine dans la première étape . Dans la deuxième étape, l' hydroxylation a lieu à l'aide de la tryptamine-5-hydroxylase jusqu'au produit final sérotonine.

Démantèlement

Après sa libération dans la fente synaptique , la sérotonine des cellules nerveuses est activement réabsorbée et réutilisée à l'aide du transporteur de sérotonine (SERT), une protéine de transport . La sérotonine produite à partir des cellules entérochromaffines se fixe rapidement après sa libération via la même protéine de transport dans les cellules épithéliales de la muqueuse intestinale et dans les plaquettes . La dégradation de la sérotonine sera principalement l'enzyme monoamine oxydase (MAO) de type A et à un degré bien moindre que la MAO de type B. Le produit 5-hydroxy-indolyl-acétaldéhyde de l' aldéhyde déshydrogénase en outre l' acide 5-hydroxyindoleacétique (5- HIES) démonté. L'acide 5-hydroxyindolylacétique, qui peut être détecté dans l'urine, est le principal produit excréteur de la sérotonine.

Un autre conduit de la voie métabolique de la sérotonine au pinéale - hormone mélatonine , dans lequel , après une acétylation du groupe amino de la sérotonine avec la participation de la sérotonine N-acétyltransférase et l' acétyl coenzyme A , et après la méthylation à l'aide de acetylserotonin-O-méthyltransférase , et la S-Adenosylméthionine mélatonine est formée. Cette voie métabolique est régulée de manière décisive en contrôlant l' activité enzymatique de l'acétyltransférase à la lumière du jour.

Les fonctions

Biosynthèse, dégradation et effets moléculaires de la sérotonine dans la fente synaptique

Dans l'organisme humain, la sérotonine a un large éventail d'effets, notamment sur le système cardiovasculaire, le tractus gastro-intestinal et le système nerveux. Au niveau moléculaire, les fonctions de la sérotonine sont médiées par au moins 14 récepteurs différents de la sérotonine ( récepteurs 5-HT), qui sont regroupés en 7 familles : 5-HT ₁ à 5-HT ₇ . Les récepteurs 5-HT ₃ sont constitués de canaux ioniques , tous les autres récepteurs 5-HT connus sont des récepteurs couplés aux protéines G . Grâce à ce grand nombre de récepteurs de la sérotonine, qui sont également distribués en fonction du tissu, du type et de l'état cellulaire, l'organisme est capable de réagir à différentes concentrations de sérotonine et de démarrer diverses voies de transduction du signal . Celles-ci sont la cause principale des fonctions souvent contradictoires de la sérotonine dans l'organisme. De plus, la sérotonine est capable de contrôler les processus de transduction du signal de manière intracellulaire via une modification des protéines appelée sérotonylation .

Système cardiovasculaire

Les effets de la sérotonine sur le cœur et le système circulatoire sont complexes et comprennent à la fois la contraction ( contraction ) et la relaxation ( relaxation ) du muscle lisse des vaisseaux sanguins. Alors que dans les poumons et les reins humains , l'effet vasoconstricteur est au premier plan, dans les muscles squelettiques, l'effet vasodilatateur domine. Une injection de sérotonine dans le sang provoque un changement triphasique de la pression artérielle. Après une chute initiale de la pression artérielle, la pression artérielle augmente au bout de quelques secondes et se termine finalement par une hypotension de longue durée .

Les récepteurs 5-HT _1B , 5-HT _2A , 5-HT _2B et 5-HT _{7 sont} principalement responsables de ces effets . Selon le vaisseau sanguin, ils conduisent à une contraction directe (via 5-HT _1B , 5-HT _2A et 5-HT _2B ) ou à une relaxation des vaisseaux sanguins (via 5-HT ₇ ). Alternativement, les vaisseaux sanguins peuvent être relâchés indirectement via l'implication de l' endothélium (via 5-HT _1B et 5-HT _2B ) et la libération de substances messagères qui dilatent les vaisseaux sanguins, telles que l'oxyde nitrique (NO).

En plus de ces effets directs sur les vaisseaux sanguins, la sérotonine est capable de contrôler la pression artérielle et le tonus des vaisseaux sanguins de manière complexe via le système nerveux central.

La coagulation du sang

La sérotonine a des effets directs et indirects sur la coagulation du sang . Les thrombocytes , également appelés plaquettes sanguines, dont l' agrégation est importante pour la coagulation du sang, servent non seulement à stocker et à libérer la sérotonine, mais portent également eux-mêmes les récepteurs de la sérotonine de type 5-HT _2A . Grâce à cela, la sérotonine entraîne une vidange des granules des plaquettes et renforce l'agrégation plaquettaire provoquée par d'autres substances messagères telles que l' adénosine diphosphate ou la thrombine et favorise ainsi la coagulation du sang. Dans les vaisseaux sanguins plus petits, il contribue également à la cicatrisation des plaies par vasoconstriction et donc par une diminution du flux sanguin .

Système digestif

La sérotonine a diverses fonctions motrices et sensorielles dans le tractus gastro-intestinal . D'une part, le système digestif réagit à la sérotonine, qui est libérée par les cellules entérochromaffines, d'autre part, la sérotonine fonctionne comme un neurotransmetteur dans le système nerveux intestinal. Les récepteurs de la sérotonine 5-HT ₃ et 5-HT ₄ sont particulièrement impliqués dans la médiation de l'effet de la sérotonine dans le tractus gastro-intestinal .

La sérotonine, qui est libérée dans la lamina propria de la muqueuse intestinale, active divers récepteurs de la sérotonine pour activer les neurones primaires du système nerveux intestinal. Ces neurones transmettent leurs stimuli d'une part par l' intermédiaire d' excitants moteur neurones avec le neurotransmetteur acetylcholine et d'autre part par l' intermédiaire de moteurs d' inhibition des neurones avec l'émetteur de l' oxyde nitrique . Sous l'interaction des deux motoneurones, la sérotonine entraîne une vague coordonnée descendante de contraction et de relaxation des muscles intestinaux, également connue sous le nom de péristaltisme .

Dans sa fonction sensorielle, la sérotonine libérée entraîne également des nausées et des vomissements sous forme de réflexe après une transmission de signal impliquant le nerf vague . Avec l'implication des nerfs spinaux , les plaintes et la douleur sont transmises du tractus gastro-intestinal au cerveau.

En tant que source de sérotonine dans le tractus gastro-intestinal, les cellules entérochromaffines sont de la plus haute importance. Ils répondent à l'augmentation de la pression intestinale en libérant de la sérotonine, qui stimule le péristaltisme. Les arômes peuvent également activer la libération de sérotonine par les cellules entérochromaffines et ainsi stimuler le mouvement de l'intestin, la motilité intestinale , le plomb. Un effet secondaire de nombreux médicaments cytostatiques utilisés en chimiothérapie anticancéreuse , les vomissements cytostatiques, peut s'expliquer par une libération massive de sérotonine par les cellules entérochromaffines.

œil

Dans l'œil humain, la sérotonine régule la pression intraoculaire en activant divers récepteurs de la sérotonine via des nerfs qui, entre autres, utilisent la sérotonine comme neurotransmetteur. Les mécanismes possibles sont le contrôle de la production d'humeur aqueuse dans l'œil et l'ouverture ou la fermeture de la pupille contractant le muscle Musculus sphincter pupillae . Un effet secondaire des inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), la survenue accrue de glaucome , peut également s'expliquer par un effet de la sérotonine sur la pression intraoculaire.

Système nerveux central

Le système sérotoninergique du système nerveux central. Les neurones sérotoninergiques rayonnent des noyaux du raphé vers toutes les régions du cerveau.

La sérotonine, qui est localisée dans le système nerveux central dans les corps cellulaires, les voies nerveuses sérotoninergiques somatiques dans les noyaux du raphé , dont les axones rayonnent dans toutes les parties du cerveau, affecte directement ou indirectement presque toutes les fonctions cérébrales. Les fonctions les plus importantes de la sérotonine dans le cerveau, qui ne peuvent pas traverser la barrière hémato-encéphalique et doivent donc être formées sur place, comprennent le contrôle ou l'influence de la perception, le sommeil, la régulation de la température, la technologie des capteurs, la perception de la douleur et le traitement de la douleur, des Appétit, comportement sexuel et sécrétion d'hormones. La sérotonine agit d'une part comme un neurotransmetteur dans l' espace synaptique , d'autre part, elle est libérée de manière diffuse via les terminaisons nerveuses libres et agit comme un neuromodulateur.

humeur

L'un des effets les plus connus de la sérotonine sur le système nerveux central est ses effets sur l'humeur. Il nous procure un sentiment de sérénité, de paix intérieure et de contentement. Il supprime toute une gamme d'états émotionnels différents, en particulier les sentiments de peur, d'agressivité, de chagrin et la sensation de faim. D'un point de vue neurochimique, les humeurs dépressives peuvent souvent être attribuées à un déficit en sérotonine ou en son précurseur, l'acide aminé tryptophane . Un surdosage , par ex. B. Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine ou une combinaison incorrecte de plusieurs médicaments peuvent entraîner des troubles physiques graves, qui peuvent également être mortels, et des hallucinations ( syndrome sérotoninergique ).

En stimulant certaines régions du cortex cérébral responsables de la régulation émotionnelle, la sérotonine conduit essentiellement à une inhibition de l'impulsivité et des comportements agressifs . En particulier, les récepteurs de la sérotonine des types 5-HT _1A et 5-HT _1B ont un effet inhibiteur. À l'inverse, de faibles niveaux de sérotonine entraînent une augmentation de l'impulsivité et de l'agressivité. L' activation des récepteurs 5-HT _2A est responsable des effets euphorisants et hallucinogènes des agonistes de la sérotonine comme le LSD .

En plus de la dopamine , de l' ocytocine et des endorphines , la sérotonine est communément appelée "l'hormone du bonheur" en raison de ses effets sur l'humeur. La consommation d'aliments riches en tryptophane, comme le chocolat ou les bananes , entraîne d'une part un effet d'amélioration de l'humeur en raison du tryptophane qu'ils contiennent, car - contrairement à la sérotonine - il peut traverser la barrière hémato-encéphalique . De plus, les glucides ingérés provoquent également une augmentation de la production et de la libération de neurotransmetteurs (y compris la sérotonine) dans le cerveau, ce qui entraîne cet effet.

Rythme veille-sommeil

Un rôle possible de la sérotonine dans la régulation du rythme veille-sommeil est connu depuis les années 1950. Pendant longtemps, les découvertes sur la modulation du rythme veille-sommeil par la sérotonine étaient en partie contradictoires. Autant que nous le sachions aujourd'hui, la sérotonine favorise essentiellement l'état de veille. Les neurones contenant de la sérotonine des noyaux du raphé, qui sont connectés au noyau suprachiasmaticus (SCN) de l' hypothalamus , siège de l'horloge principale des mammifères, sont actifs pendant l'état de veille. En revanche, ils réduisent leur activité pendant le sommeil profond , et cessent pratiquement de le faire pendant le sommeil paradoxal . Dans le même temps, le noyau suprachiasmatique contrôle, entre autres, la production et la libération de l'hormone mélatonine par la glande pinéale, qui est impliquée dans la synchronisation du sommeil .

appétit

La sérotonine est un neurotransmetteur dont la libération dans le cerveau est indirectement liée à la nourriture. Un facteur est la concentration de tryptophane libre dans le plasma sanguin. Les aliments riches en glucides et en protéines entraînent une augmentation de l'absorption du tryptophane dans le cerveau via la libération d' insuline , qui est associée à une augmentation de la synthèse de la sérotonine.

La sérotonine est particulièrement associée à un effet coupe-faim. Les personnes en surpoids ont des niveaux réduits de tryptophane dans le plasma sanguin et des niveaux de sérotonine dans le cerveau. Les médicaments qui - comme les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine - augmentent la concentration de sérotonine dans le cerveau entraînent une perte d'appétit comme effet secondaire. Une activation sélective des récepteurs de la sérotonine du sous-type 5-HT _1A , qui contrôlent principalement la libération de sérotonine en tant qu'autorécepteurs , entraîne une augmentation de l'appétit en inhibant la libération de sérotonine par les terminaisons nerveuses. L'effet réducteur réel de l'appétit de la sérotonine est notamment dû aux récepteurs de la sérotonine 5-HT _1B ou 5-HT _2C .

la douleur

La sérotonine, qui est libérée par les cellules nerveuses lésées, par exemple, est un activateur direct d'un stimulus douloureux. L'effet de la sérotonine sur l'augmentation ou l'affaiblissement des stimuli douloureux via les neurones sérotoninergiques descendants de la corne dorsale de la moelle épinière est plus important .

Comportement sexuel

La sérotonine, qui est libérée dans l' hypothalamus au moment de l' éjaculation , a principalement un effet inhibiteur sur le comportement et les fonctions sexuels. La sérotonine agit comme un adversaire de la dopamine . Des médicaments tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine , qui augmentent la concentration de sérotonine dans le cerveau, peuvent entraîner, en plus d'une diminution des pulsions sexuelles chez l'homme, notamment une restriction de la capacité d' érection ou une inhibition de l'éjaculation. Dans l'expérience avec des souris, la production de sérotonine perturbée conduit à un comportement sexuel bisexuel, qui peut être réduit à un comportement hétérosexuel grâce à l'utilisation de la sérotonine. Une étude de 2015 va cependant à l'encontre de ces données, car les souris présentant une production de sérotonine altérée et la présence simultanée d'animaux mâles et femelles dans l'expérience ont toujours préféré les femelles.

Régulation de la température

La sérotonine est impliquée dans la régulation de la température corporelle dans le système nerveux central. Selon la zone cérébrale concernée et les récepteurs impliqués, la sérotonine entraîne une augmentation ( hyperthermie ) ou une diminution de la température corporelle ( hypothermie ). L'effet hypothermique de la sérotonine est notamment associé à l'activation des récepteurs de la sérotonine du sous-type 5-HT ₇ .

Physiopathologie

Tumeurs neuroendocrines

Coupe histologique d'une tumeur productrice de sérotonine (carcinoïde du côlon)

La sérotonine joue un rôle commun dans les tumeurs neuroendocrines , c'est-à-dire dans les tumeurs bénignes ou malignes présentant des caractéristiques des cellules nerveuses ( neurones ) et des glandes productrices d'hormones ( endocrines ) , un rôle central. Le carcinoïde , terme collectif désignant les tumeurs neuroendocrines du tractus gastro-intestinal, se caractérise par la surproduction d'hormones tissulaires, notamment de sérotonine. Contrairement à la plupart des autres tumeurs, les symptômes caractéristiques du carcinoïde ne sont pas dus à un déplacement de tissu sain, mais en particulier aux effets de l'augmentation du taux de sérotonine. Une diarrhée persistante et des crampes abdominales sont les premiers signes d'une augmentation liée aux carcinoïdes des taux de sérotonine dans le tractus gastro-intestinal. Avec une production accrue de sérotonine en dehors du tractus gastro-intestinal, par exemple après une métastase , des effets systémiques de la sérotonine tels que le syndrome de flush peuvent être observés. Si le taux de sérotonine augmente sur une plus longue période de temps en raison du carcinoïde, une fibrose , en particulier des valves tricuspide et pulmonaire du cœur, survient en raison de l' effet hypertrophique de la sérotonine .

Hypertension pulmonaire

Les perturbations du système sérotoninergique sont considérées comme une cause possible du développement de la rare hypertension artérielle pulmonaire . Les médicaments qui inhibent le transporteur de la sérotonine et augmentent la concentration de sérotonine libre peuvent favoriser le développement de l'hypertension pulmonaire. Un polymorphisme du gène du transporteur de la sérotonine et une mutation du récepteur de la sérotonine 5-HT _{2B se} sont avérés être d'autres causes possibles d'hypertension pulmonaire.

migraine

Avec d'autres neurotransmetteurs, la sérotonine joue un rôle central dans la physiopathologie des migraines . Des fluctuations caractéristiques du taux de sérotonine peuvent être observées avant une migraine et pendant une crise de migraine. Un faible niveau de sérotonine dans les zones cérébrales concernées est associé à la propagation de stimuli douloureux dits trigéminovasculaires en tant que cause des migraines.

dépression

En 1969, Alec Coppen , Izyaslav Lapin et Gregory Oxenkrug ont simultanément émis l' hypothèse qu'un manque de sérotonine était la cause de la dépression. Il est basé sur des observations antérieures que la concentration du produit de dégradation de la sérotonine acide 5-hydroxyindolylacétique dans le liquide cérébral est réduite chez les patients déprimés. Cependant, il n'y a pas de corrélation claire entre la concentration d'acide 5-hydroxyindolylacétique et la gravité de la dépression, puisque la concentration du métabolite n'est qu'une mesure indirecte de la concentration de sérotonine. Les observations après un déficit en sérotonine d'origine pharmacologique ou l'utilisation d'inhibiteurs de la recapture de la sérotonine soutiennent l'hypothèse de dépression sérotoninergique. Après l'observation que la capacité d'absorption de la sérotonine dans les plaquettes sanguines et dans le cerveau est réduite chez les patients déprimés, le transporteur de la sérotonine et un polymorphisme génétique de la région promotrice de son gène (5-HTTLPR) ont été suspectés comme facteur de vulnérabilité à la survenue de dépression. Les résultats des études scientifiques sur l'implication de la sérotonine étant en partie contradictoires, l'hypothèse sérotoninergique de la dépression n'est pas incontestée.

Comme en particulier la manière biochimique selon laquelle une augmentation du taux de sérotonine dans le cerveau est censée conduire à une amélioration des symptômes dépressifs reste incertaine, des hypothèses alternatives sont désormais également en cours de discussion.

pharmacologie

La sérotonine elle-même n'a aucune application thérapeutique. En revanche, les substances médicinales qui influencent la libération, l'effet, la recapture et la dégradation de la sérotonine sont utilisées de diverses manières pour le traitement et la prévention des maladies. En termes de quantité, le plus grand domaine d'application des substances médicinales ayant un effet sur le système sérotoninergique est la maladie mentale. D'autres substances psychotropes sans effet médicinal agissent également sur les récepteurs de la sérotonine. Certains aliments et compléments alimentaires ont également des effets sur le système sérotoninergique du cerveau.

Antidépresseurs

Antidépresseur fluoxétine

Dans le traitement de la dépression , les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) tels que la fluoxétine , la fluvoxamine , la paroxétine , la sertraline et le citalopram sont très importants. Ils sont des inhibiteurs du transporteur de la sérotonine et entraînent une augmentation de la concentration et un séjour prolongé de la sérotonine dans la fente synaptique . L'effet des antidépresseurs tricycliques plus anciens repose - au moins en partie - sur une inhibition du transporteur de la sérotonine. Les inhibiteurs de la MAO tels que la tranylcypromine et le moclobémide, qui sont également utilisés comme antidépresseurs , doivent leur efficacité à une inhibition de l'enzyme de dégradation de la sérotonine, la monoamine oxydase.

Neuroleptiques

Rispéridone neuroleptique

Les propriétés cliniques de nombreux neuroleptiques atypiques, qui diffèrent des neuroleptiques classiques , s'expliquent par une inhibition supplémentaire des récepteurs de la sérotonine du sous-type 5-HT _2A ( hypothèse dopamine-sérotonine ) qui va au-delà de l' inhibition des récepteurs de la dopamine . Les neuroleptiques atypiques tels que la clozapine , l' olanzapine et la rispéridone ont un effet essentiellement amélioré sur les symptômes négatifs de la schizophrénie et une fréquence réduite des effets secondaires moteurs extrapyramidaux et de la dyskinésie tardive . Le rapport de l'affinité d'un neuroleptique pour les récepteurs 5-HT _2A à son affinité pour les récepteurs D ₂ , également appelé indice de Meltzer , est utilisé dans ce contexte pour prédire les propriétés neuroleptiques atypiques.

L'utilisation de la réserpine , un médicament qui conduit à un soi-disant « épuisement » des neurotransmetteurs et donc, entre autres, à une concentration réduite de sérotonine dans le trou synaptique, est considérée comme une étape importante dans le développement de la psychiatrie moderne. Aujourd'hui, la réserpine n'a qu'une importance historique.

Hypnotiques (somnifères)

En raison des effets de la sérotonine sur le sommeil, les précurseurs de la sérotonine tryptophane et 5-hydroxytryptophane sont utilisés, entre autres, comme doux aides de sommeil . Ce sont des promédicaments qui, après avoir été absorbés dans l'organisme, peuvent traverser la barrière hémato-encéphalique et sont métabolisés en sérotonine dans le cerveau, entre autres. Les deux substances sont tombées en discrédit dans les années 1990 en raison d'une contamination par la neurotoxine tryptamine-4,5-dione et de l'apparition du syndrome éosinophilie-myalgie, parfois mortel .

Tranquillisants

Médicament contre l'anxiété buspirone

La buspirone , un agoniste partiel du récepteur 5-HT _1A , est également utilisée comme médicament psychotrope utilisé pour traiter l' application du trouble d'anxiété généralisée . Dans son effet, la buspirone diffère des autres anxiolytiques ( anxiolytiques ), qui ne ciblent pas principalement le système sérotoninergique, mais plutôt les récepteurs du neurotransmetteur acide γ-aminobutyrique (GABA).

Coupe-faim

L'effet coupe-faim de la sérotonine a été exploité de diverses manières pour les coupe-faim . Beaucoup de ces médicaments, tels que la lorcaserine et la fenfluramine , présentent un effet stimulant direct sur le récepteur 5-HT _2C , qui est associé à un effet coupe-faim. Les effets secondaires graves des coupe-faim précédemment utilisés Aminorex et fenfluramine, qui incluent des anomalies des valves cardiaques et une hypertension pulmonaire , sont également associés à un effet sur le système sérotoninergique, en particulier l'activation des récepteurs 5-HT _2B .

Un autre mécanisme d'action de certains coupe-faim comme la sibutramine est l'augmentation de la concentration de sérotonine au niveau de ses récepteurs en inhibant le transporteur de la sérotonine.

Thérapeutique de la migraine

Sumatriptan thérapeutique contre la migraine

Dans le traitement des crises de migraine aiguës , en particulier les agonistes des récepteurs 5-HT _1B/1D du groupe des triptans tels que le sumatriptan sont utilisés. En prophylaxie de la migraine, en revanche, des antagonistes de la sérotonine tels que le méthysergide et le pizotifène ont été utilisés , au moins jusqu'à l'avancée triomphale des bêta-bloquants .

Médicaments antihypertenseurs (médicaments antihypertenseurs)

L' antagoniste 5-HT _2A kétansérine et l' agoniste 5-HT _1A urapidil sont utilisés comme agents antihypertenseurs pour le traitement de l'hypertension artérielle. Cependant, leur effet antihypertenseur ne s'explique pas principalement par une interaction avec les récepteurs de la sérotonine, mais plutôt par une interaction supplémentaire avec les récepteurs adrénergiques .

Anticoagulants

La 5-HT _2A antagoniste sarpogrelate est comme inhibiteurs de l' agrégation des plaquettes utilisées. En tant que tel, l'ingrédient actif est utilisé pour traiter les accidents vasculaires cérébraux, les crises cardiaques et d'autres troubles circulatoires. Son effet est attribué à un blocage des récepteurs 5-HT _2A à la surface des plaquettes et à une inhibition associée de l'augmentation de l'agrégation plaquettaire induite par la sérotonine.

Antiémétiques

Ondansétron antiémétique

Comme antiémétiques pour le traitement des nausées et des vomissements sont Setrone comme ondansétron , granisétron , tropisetron et palonosétron utilisé. Ils montrent leur plus grande efficacité dans le traitement des vomissements aigus après chimiothérapie des maladies tumorales avec des cytostatiques modérément ou fortement nauséabonds comme le cisplatine . La thérapie combinée du palonosétron avec le glucocorticoïde dexaméthasone est également prometteuse dans les vomissements retardés de médicaments cytostatiques. Ils sont également utilisés dans le traitement des nausées et vomissements postopératoires .

Les sétrons doivent leur efficacité à une inhibition de l'effet de la sérotonine , le 5-HT ₃ récepteurs, qui se trouvent dans la densité particulièrement élevée à la fois dans le système nerveux intestinal et dans le centre du vomissement de la tige du cerveau . L'effet antinauséeux du métoclopramide repose également au moins en partie sur un effet antagoniste sur ces récepteurs. L' alosetron antagoniste des récepteurs 5-HT ₃ est également utilisé dans le traitement du syndrome du côlon irritable .

Procinétique

Cisapride prokinétique

L' effet stimulant du péristaltisme intestinal de la prokinétique est basé sur une stimulation analogue à la sérotonine des récepteurs 5-HT ₄ . Les médicaments ayant un effet procinétique basé sur l'activation des récepteurs 5-HT ₄ , tels que le cisapride et le métoclopramide, sont utilisés pour traiter divers troubles gastro-intestinaux, notamment les douleurs abdominales, la constipation, les flatulences et les vomissements. L' agoniste des récepteurs 5-HT ₄ tegaserod a été approuvé aux États-Unis pour le traitement du syndrome du côlon irritable, mais a été retiré du marché après une courte période en raison de problèmes de sécurité.

L'utilisation thérapeutique d'arômes, qui stimulent les cellules entérochromaffines à libérer de la sérotonine, a été postulée comme une option pour le développement de nouveaux médicaments.

Entactogènes et empathogènes

MDMA entactogène

Comme entactogènes ( adjectif entactogènes, « touchant l'intérieur », de grec en , « à l' intérieur », latin Tactus « touché ») et empathogens ( empátho , grec ancien ἐμπάθω , « à sympathiser », comparer l' empathie , les gènes de grec ancien γένεσις , Génesis , « Origine ») sont des substances psychoactives , sous l'influence desquelles ses propres émotions sont perçues plus intensément. Le terme entactogène a été introduit par le chimiste américain David E. Nichols dans les années 1980. A cette époque, ces substances étaient également utilisées dans la psychothérapie psycholytique controversée , car le patient devient plus conscient de son propre psychisme et ainsi l'accès à son subconscient est plus facile. Les deux termes sont utilisés comme synonymes. De nombreux entactogènes, tels que B. La 3,4-méthylènedioxyamphétamine (MDA), la 3,4-méthylènedioxy- N -méthylamphétamine ( MDMA ), la 3,4-méthylènedioxy- N -méthylcathinone (bk-MDMA, MDMC) agissent comme libérateurs (excrétion) de la monoamine endogène Neurotransmetteurs sérotonine et noradrénaline , qui conduisent à un niveau inhabituellement élevé de ces substances messagères dans le cerveau.

Psychédéliques et hallucinogènes

En tant que psychédélique (composé du grec ancien ψυχη psyche soul " et δῆλος Délos , manifeste, apparemment ') les substances psychotropes sont appelées de puissants agonistes des récepteurs de la sérotonine 5-HT _2A / _2C sont efficaces. Le terme est né en 1956 d'une correspondance entre le psychiatre Humphry Osmond et l'écrivain Aldous Huxley . Le Duden définit le psychédélique comme suit : « Changer la conscience ; évoquant un état d'esprit euphorique, proche de la transe ». Le package insert pour le psychédélique Delysid (LSD), qui est entré sur le marché en 1949, a indiqué la possibilité de l' utiliser comme un psycholytic et psychotomimetic . Indication d'extrait de texte : « (a) En psychothérapie analytique pour favoriser la relaxation mentale en libérant du matériel refoulé. (b) Des études expérimentales de la nature de la psychose: En prenant Delysid, le psychiatre lui - même est en mesure de comprendre de gain dans le monde des idées et les perceptions des patients psychiatriques « La. intoxication avec les états psychédéliques est appelé voyage , le terme générique clinique de psychédélisme est appelé hallucinogènes ; les applications médicales possibles sont discutées. Les psychédéliques incluent :

• tryptamines hallucinogènes : par ex. B. Psilocybine , Diméthyltryptamine (DMT), 5-MeO-DMT , AMT , 4-HO-DIPT etc.
• phényléthylamines hallucinogènes : par ex. B. Mescaline , 2C-B , 2C-I , 25I-NBOMe , DOB , DOM , TMA , Bromo-DragonFLY etc.
• ergolines hallucinogènes : ex. B. LSD , 1P-LSD , AL-LAD , ETH-LAD , LSH , Ergin (LSA) etc.

• 

  LSD - Buvard

• 

  Les champignons contenant de la psilocybine contiennent de la psilocybine et de la psilocine

• 

  Diméthyltryptamine (DMT), un tryptamine naturel - alcaloïde

• 

  Cactus contenant de la mescaline ( peyotl )

• 

  DDN - Buvard

Preuve individuelle

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