Isotrétinoïne

Formule structurelle
Formule développée de l'isotrétinoïne
Général
Dénomination commune Isotrétinoïne
Autres noms
  • (2 Z , 4 E , 6 E , 8 E ) -3,7-Diméthyl-9- (2,6,6-triméthylcyclohex-1-én-1-yl) nona-2,4,6,8-tétraénoïque acide ( IUPAC )
  • ACIDE CIS-RÉTINOQUE ( INCI )
Formule moléculaire C 20 H 28 O 2
Identifiants externes / bases de données
Numero CAS 4759-48-2
Numéro CE 225-296-0
Carte d'information de l' ECHA 100.022.996
PubChem 5282379
ChemSpider 4445539
Banque de médicaments DB00982
Wikidata Q287029
Informations sur les médicaments
code ATC

D10 AD04 , D10 AD54

Classe de médicament

Médicament anti-acné ( rétinoïde non aromatique )

Propriétés
Masse molaire 300,44 g · mol -1
État physique

fixé

Point de fusion

172-175 ° C
consignes de sécurité
Veuillez noter l'exemption de l' obligation d'étiquetage pour les médicaments, les dispositifs médicaux, les cosmétiques, les denrées alimentaires et les aliments pour animaux
Étiquetage des dangers SGH
07 - Attention 08 - Dangereux pour la santé

danger

Phrases H et P H : 315-319-335-360
P : 201-261-305 + 351 + 338-308 + 313
Dans la mesure du possible et d'usage, les unités SI sont utilisées. Sauf indication contraire, les données fournies s'appliquent à des conditions standard .

L'isotrétinoïne , également connue sous le nom d'acide 13- cis rétinoïque , est un isomère cis de la trétinoïne et appartient à la première génération de rétinoïdes ( rétinoïdes non aromatiques). L'isotrétinoïne a été lancée sur le marché par Roche en 1982 en tant qu'ingrédient pharmaceutique actif pour l' acné sévère . Le médicament correspondant s'appelait Accutane .

Occurrence naturelle

Le 13- cis acide rétinoïque est un isomère de configuration de l' acide rétinoïque partie de la vitamine A - métabolisme . Des concentrations de 1 à 2 ng / ml ont été décrites pour le plasma sanguin humain . Après une supplémentation en vitamine A, une augmentation significative des concentrations plasmatiques de ce métabolite a été observée.

Utilisation comme substance médicinale

L'isotrétinoïne a été approuvée en tant que substance médicinale en Allemagne, en Autriche et en Suisse pour le traitement de l' acné . Il peut également être utilisé pour la folliculite à Gram négatif , la rosacée , le psoriasis , l' eczéma ou la dermatite séborrhéique et la kératose actinique . Il fonctionne à peine contre l' acné inverse .

L'isotrétinoïne est utilisée par voie topique et systémique sous forme de monopréparations . En raison des risques et des effets secondaires considérables, seules les maladies graves et résistantes au traitement sont généralement traitées de manière systémique.

L'ingrédient actif est approuvé dans de nombreux pays, dont la Chine, l'Allemagne, la Colombie, l'Inde, la Turquie et les Émirats arabes unis, bien que les préparations correspondantes portent généralement des noms différents.

Pour améliorer l'effet sur les formes inflammatoires modérées d' acné vulgaire , une formulation de gel à application topique a été développée en association avec l'antibiotique érythromycine .

L'isotrétinoïne est actuellement administrée dans le cadre d'une étude de phase II pour le traitement des enfants atteints de neuroblastome réfractaire ou récurrent .

Expérimentalement, l'isotrétinoïne a également été utilisée avec succès contre les verrues génitales, qui sont causées par le virus du papillome humain . Cependant, il existe actuellement peu d'études sur l'utilisation de l'isotrétinoïne sur les verrues génitales, et cette thérapie est actuellement hors AMM .

Mécanismes d'action

Le traitement systémique à l'isotrétinoïne réduit la taille des glandes sébacées . La quantité et la composition des lipides du sébum se normalisent. L' acné est censée être guérie de cette façon. Néanmoins, des rechutes (rechutes) possibles. Une étude de 1998 a mis le taux de récidive trois ans après la première thérapie à 61% des cas traités.

Un effet immunomodulateur se produit par l'inhibition de la migration des granulocytes et la stimulation des cellules de Langerhans . L'isotrétinoïne a également un impact direct sur les lymphocytes .

L'isotrétinoïne améliore la maturation des kératinocytes . Ceci s'applique également aux cellules qui présentent des signes de dégénérescence maligne (« effet protecteur de tumeur »). Ces effets anti-tumoraux sont également observés après rayonnement UV.

L'isotrétinoïne est liée à 99,9 % aux protéines. La demi-vie plasmatique est de 17 à 50 heures. La métabolisation a lieu lors d'une application topique dans les kératinocytes , en captation systémique dans le foie . Il est excrété par le foie et les reins.

Effets secondaires

Avec un apport systémique , diverses parties du corps peuvent être affectées par des effets indésirables. Les effets secondaires de l'application topique restent limités à la zone cutanée traitée.

peau et cheveux

L'inflammation de la peau ( dermatite ), la desquamation, les démangeaisons, les éruptions cutanées avec rougeur et la vulnérabilité accrue de la peau avec le risque de cicatrices dues aux écorchures sont très fréquentes . La peau sèche (xerosis cutis), en particulier les lèvres (chéilite), la desquamation de la peau, l'inflammation des muqueuses et les saignements de nez sont fréquents. La sensibilité de la peau à la lumière est augmentée. L'isotrétinoïne n'est pas stable lorsqu'elle est exposée au soleil et peut donc provoquer des réactions phototoxiques lorsqu'elle est appliquée localement . Avec un apport systémique, la chute des cheveux survient dans certains cas . Au début du traitement à l'isotrétinoïne, il peut y avoir une détérioration temporaire de l'apparence de la peau en raison d'une inflammation supplémentaire. Les propriétés immunomodulatrices de l'ingrédient actif sont soupçonnées d'en être la cause.

le foie

En cas d' apport systémique, il existe un risque de dysfonctionnement hépatique et de troubles du métabolisme lipidique, ce qui rend nécessaire une surveillance étroite des valeurs hépatiques . Il y a une augmentation très fréquente des transaminases . L'inflammation du foie ( hépatite ) survient très rarement .

Système nerveux et psychisme

Les maux de tête sont fréquents avec le traitement systémique. Très rarement, il y a une augmentation de la pression dans le crâne (pression intracrânienne dans le cerveau) , des crampes et de la somnolence. Une influence sur le métabolisme cérébral a pu être démontrée en 2005. In vitro , l'isotrétinoïne a augmenté la production de protéines et de métabolites cellulaires connus pour diminuer la production de sérotonine . La dépression et les tendances suicidaires accrues sont en discussion. Une étude de cohorte prospective du Canada en 2007 n'a trouvé aucune corrélation entre l'utilisation d'isotrétinoïne et le développement de la dépression. La revue systématique de Marqueling et Zane publiée la même année n'a trouvé aucune corrélation entre l'utilisation d'isotrétinoïne et le comportement suicidaire. La littérature évaluée par les auteurs n'a pas non plus soutenu de relation causale entre l'utilisation d'isotrétinoïne et la survenue de dépression. Une étude de 2016 n'a trouvé aucune association entre l'isotrétinoïne et la dépression ou l'anxiété. Une revue systématique de 2015 a révélé une augmentation des symptômes du trouble bipolaire dans certaines études et une association possible entre l'isotrétinoïne et la psychose et la schizophrénie dans quelques études .

Système sanguin et lymphatique

Une augmentation de la vitesse de sédimentation des érythrocytes et une anémie sont très fréquemment observées avec un traitement systémique. De même la thrombocytopénie et la thrombocytose . Il s'agit fréquemment de neutropénie (manque de globules blancs ). Les ganglions lymphatiques deviennent très rarement malades ( lymphadénopathie ).

les yeux

Très souvent, les yeux peuvent être secs et légèrement irrités en raison du traitement et une inflammation des bords des paupières et de la conjonctive peut survenir. Une étude comparative en 2009 a révélé que la sécheresse oculaire est liée à la dose de principe actif utilisée, au moins pendant la période de traitement. Le trouble de la fonction des glandes de Meibomius est une cause principale de sécheresse oculaire. En 2013, Ding et al. indications in vitro que l'isotrétinoïne pourrait avoir un effet comparable sur la glande de Meibomius et sur la glande sébacée . Ils ont découvert que l'isotrétinoïne supprime la prolifération cellulaire , induit la mort cellulaire et modifie de manière significative l' expression de 6726 gènes. Ces effets pourraient être au moins partiellement responsables de la perturbation de la fonction des glandes de Meibomius associée à l'utilisation d'isotrétinoïne. Les yeux secs peuvent être traités avec un liquide de remplacement des larmes . Dans de très rares cas, les porteurs de lentilles de contact doivent porter des lunettes pendant toute la durée du traitement systémique à l'isotrétinoïne en raison de la sécheresse oculaire. Vision trouble, cataracte , daltonisme , opacité cornéenne , cécité nocturne , inflammation cornéenne, modifications du fond d'œil avec gonflement ( œdème papillaire ) en tant que signes d'une pseudotumeur cérébrale et photophobie surviennent très rarement . En règle générale, les effets secondaires affectant l'œil disparaissent dans un délai d'un mois après l'arrêt de l'ingrédient actif. Les troubles visuels qui persistent après l'arrêt de l'utilisation systémique de l'isotrétinoïne sont rares. Des cas de modification permanente de l'adaptation à l' obscurité avec une perte significative de la vision la nuit ont été décrits.

Système musculo-squelettique

Les douleurs musculaires et articulaires réversibles sont très fréquentes. Il existe des rapports individuels de rhabdomyolyse avec atteinte des muscles cardiaques pendant la thérapie, en particulier avec un effort physique intense simultané, de sorte que le sport doit être considéré d'un œil critique pendant la période de thérapie. Dans le cadre des diagnostics de laboratoire de routine pendant le cours, la créatine kinase (CK) doit également être déterminée. Une inflammation articulaire, une fermeture prématurée des plaques de croissance osseuse, une formation excessive de substance osseuse ( hyperostose et exostose ) et une calcification des ligaments et des tendons ( calcinose ) surviennent très rarement . L'information produit du médicament indique que les modifications osseuses telles que la fermeture prématurée des plaques de croissance osseuses, les hyperostoses et la calcification des tendons et des ligaments ne sont survenues qu'après plusieurs années d'utilisation à très fortes doses dans le traitement des troubles de la kératinisation. Le niveau de dosage, la durée du traitement et la dose cumulée totale chez les patients concernés auraient généralement été bien plus élevés que ceux recommandés pour le traitement de l'acné. Une étude comparative, qui a été réalisée dans le cadre d'un traitement à faible dose sur 36 mois, a montré que significativement plus de patients du groupe isotrétinoïne ont développé de nouvelles hyperostoses au niveau de la colonne vertébrale que dans le groupe placebo . En outre, significativement plus de patients du groupe isotrétinoïne ont été affectés par la progression des anomalies hyperostotiques existantes que dans le groupe placebo. Les auteurs ont conclu que le traitement à long terme à faible dose d'isotrétinoïne peut induire des modifications squelettiques hyperostotiques comparables, comme cela a été rapporté précédemment avec des doses plus élevées. L' exposition du corps à l'isotrétinoïne non physiologiquement élevée est considérée comme un facteur pathogénique suspecté de l' hyperostose squelettique idiopathique diffuse (DISH) .

Reins et voies urinaires

Un effet secondaire plus fréquent est l' excrétion de sang et/ou de protéines dans l'urine, mais cela est généralement réversible. La glomérulonéphrite survient très rarement .

Tube digestif

Depuis que l'isotrétinoïne a été approuvée, le développement d' une maladie inflammatoire de l'intestin a été décrit chez des patients individuels traités avec cette substance . Des études récentes ont montré qu'il existe une association entre la survenue d' une colite ulcéreuse et un traitement antérieur par l'isotrétinoïne. Le risque absolu de développer une rectocolite hémorragique à la suite d'un traitement à l'isotrétinoïne est néanmoins très faible. Une association avec la survenue de la maladie de Crohn n'a pas pu être confirmée.

Interactions

La prise simultanée d'isotrétinoïne et de tétracyclines peut entraîner une pseudotumeur cérébrale , car l'isotrétinoïne ainsi que les tétracyclines augmentent la pression intracrânienne . L'association d'isotrétinoïne avec d'autres agents kératolytiques peut augmenter l'irritation locale. Pour éviter un surdosage en vitamine A, l'isotrétinoïne ne doit pas être prise avec des médicaments et des compléments alimentaires contenant de fortes doses de vitamine A. Le foie et les produits à base de foie peuvent également contenir des doses élevées de vitamine A, qui doivent être prises en compte lors de la détermination de la quantité consommée.

Contre-indications

L'isotrétinoïne ne doit pas être administrée par voie systémique aux personnes souffrant d'un trouble du métabolisme des lipides (hyperlipoprotéinémie) ou d' hypervitaminose  A. En application topique, les maladies telles que l' eczéma aigu , la rosacée ou la dermatite péribuccale à la surface de la peau à traiter sont un obstacle. Quelle que soit la forme d'administration, une intolérance connue à l'ingrédient actif ou aux composants de la préparation est également une contre-indication.

période de grossesse et d'allaitement

L'isotrétinoïne ne doit pas être utilisée par voie systémique chez les femmes en âge de procréer ou seulement après exclusion d'une grossesse (y compris quatre semaines après le traitement). Sinon, il existe un risque de malformations graves chez le fœtus . Les utilisateurs du principe actif doivent effectuer un nouveau test de grossesse tous les mois et le soumettre au médecin. A également besoin d'une double prévention, généralement une pilule plus un préservatif , pendant toute la période de traitement peut être assurée.

En raison des effets tératogènes de l'isotrétinoïne, aucun don de sang ne peut être donné pendant et jusqu'à quatre semaines après la fin du traitement systémique - l'enfant à naître d'un bénéficiaire du don de sang pourrait être mis en danger.

L'innocuité de l'application topique pendant la grossesse et l'allaitement n'a pas été suffisamment étudiée, de sorte qu'elle n'est pas non plus recommandée.

Appellations commerciales

Monopréparations

Systémique : Aknenormin (D), Ciscutan (A), Curakne (CH), Isoderm (D), IsoGalen (D), Isotret-HEXAL (D), Roaccutan (CH), Trétinac (CH)

Topique : Crème/gel Isotrex (A, D), Gel Roaccutane (CH)

Préparations combinées

Topique, association avec l' érythromycine : Isotrexin Gel (A, D)

Preuve individuelle

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