Microglie

La microglie également des cellules Hortega sont multifonctionnelles des cellules gliales dans le parenchyme du système nerveux central (SNC) et sont comptés parmi les macrophages tissulaires . Ils ne sont pas basés sur des précurseurs de la moelle osseuse, mais sur des cellules du sac vitellin et représentent environ 10 à 15 pour cent des cellules gliales. En tant que lien entre les systèmes nerveux et immunitaire, ils analysent leur environnement dans le cerveau intact et éliminent les déchets et les débris cellulaires par phagocytose et pinocytose . En décomposant ou en renforçant les synapses, ils contribuent à la plasticité neuronale . Dans le cerveau infecté ou blessé, ils contiennent des dommages, combattent les agents pathogènes, attirent des cellules immunitaires supplémentaires et leur présentent des antigènes. Bien qu'ils aient un effet anti-inflammatoire dans les troubles aigus, ils peuvent contribuer à l'inflammation chronique dans les troubles de longue durée.

Origine et développement

Contrairement à presque toutes les autres cellules de vertébrés, les microglies sont toutes dérivées de progéniteurs du sac vitellin . Ils ne sont donc pas basés sur des cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse comme d'autres cellules immunitaires, à l'exception de certains macrophages tissulaires .

Chez la souris, les premières cellules précurseurs de l'amiboïde migrent du sac vitellin vers le SNC en développement à partir du 7e jour environ du développement embryonnaire, d'abord via les vaisseaux sanguins, puis en rampant, car il n'y a pas de veines dans le neuroépithélium. Ce sont les premières cellules gliales du futur cerveau; Les astrocytes et les oligodendrocytes ne se forment que plus tard à partir du neuroectoderme. Chez l'homme, les cellules du sac vitellin colonisent le SNC au cours des semaines 4 à 5 de la gestation; une deuxième vague d'immigration à 12–13 semaines de gestation est limitée à la substance blanche . Après leur installation, les microglies changent de forme; ils forment de nombreux coureurs ramifiés. Ils se multiplient également massivement après la naissance.

Il est vrai que les monocytes de la moelle osseuse peuvent également migrer dans le cerveau et y mûrir en macrophages. Mais cela se produit principalement dans le cas de l'inflammation, et ces macrophages ne se déposent pas de façon permanente, mais périssent plutôt après l'événement ou retournent dans la circulation sanguine.

Forme et équipement

Peu de temps après la naissance, les microglies sont encore amiboïdes; dans les semaines suivantes, ils se diversifient de plus en plus.

À l'état de repos, les microglies matures diffèrent considérablement des macrophages: du corps cellulaire relativement petit et stationnaire, il existe de nombreux coureurs richement ramifiés et très dynamiques qui scannent l'environnement et peuvent entrer en contact avec des neurones et d'autres cellules gliales (oligodendrocytes et astrocytes).

Lorsqu'il est activé, le corps cellulaire s'épaissit, les coureurs deviennent plus courts et sont moins ramifiés. Pour éliminer les objets distants par phagocytose, les cellules prennent une forme amiboïde, dans laquelle une seule crête épaisse s'étend en direction de l'objet et le reste de la cellule peut suivre.

Les microglies matures portent de nombreux récepteurs , dont les ligands sont principalement situés sur les axones et les dendrites des neurones ou sont sécrétés par eux. Ceux-ci comprennent des cytokines telles que le TGF-β , des chimiokines telles que CX3CL1 (fractalkine), des nucléotides tels que l' adénosine triphosphate (ATP), des hormones et des neurotransmetteurs . De leur côté, les microglies peuvent sécréter des cytokines et les facteurs de croissance IGF1 et BDNF afin d'influencer les cellules de leur environnement et d'attirer chimiotactiquement les cellules immunitaires des vaisseaux sanguins et des méninges. Ils expriment également des complexes CMH de classe I et de classe II sur lesquels ils peuvent présenter des antigènes.

La production de protéines change avec le degré d'activation de la microglie et la phase de la vie: dans les maladies ou le stress chronique et dans la vieillesse, la microglie libère plus de cytokines inflammatoires et forme moins de récepteurs pour la chimiokine neuronale CX3CL1, qui a un effet désactivant sur elles. Pendant le développement prénatal et postnatal du cerveau et dans le cerveau adulte intact, la microglie produit des niveaux élevés de récepteur CX3CL1 et de protéines phagocytaires. Dans le même temps, ils ne produisent que quelques complexes, costimulateurs et intégrines MHC de classe I et de classe II . Le fait que la microglie ait un effet inflammatoire, comme les macrophages activés classiquement, ou des effets anti-inflammatoires, tels que les macrophages activés alternativement, dépend de l'âge et de l'état du SNC.

Fonction pendant le développement du cerveau

Au cours du développement embryonnaire et infantile du cerveau, environ la moitié de tous les neurones immatures meurent de manière contrôlée, par exemple parce qu'ils ne peuvent pas former de synapses fonctionnelles. Cette apoptose est déclenchée soit par elles-mêmes, soit par des microglies voisines, par exemple par la libération d' espèces réactives de l'oxygène . Ils éliminent ensuite la microglie par phagocytose afin que les débris cellulaires ne déclenchent pas d'inflammation. Dans cette phase, les microglies se multiplient fortement et se rassemblent - attirées chimiotactiquement par les neurones mourants - dans des régions du cerveau dans lesquelles de nombreux restes doivent être retirés.

La microglie peut également soutenir la neurogenèse prénatale et postnatale et la survie des neurones et des oligodendrocytes grâce au facteur de croissance IGF1. Avant et après la naissance, ils participent à la taille synaptique , c'est-à - dire à la décomposition de synapses rarement utilisées, et stabilisent ainsi la transmission du signal via les synapses restantes. Médiés par CX3CL1 et les protéines du système du complément , les contreforts de la microglie enveloppent les terminaisons présynaptiques et les épines dendritiques et les décomposent. Sans cet élagage des synapses excédentaires, différents troubles cognitifs (mémoire, motricité, comportement de peur, etc.) se produisent en fonction de la région cérébrale touchée.

Avec leur soutien sélectif et leur élimination des synapses, les microglies contribuent également à la plasticité neuronale car elles répondent aux changements dans la transmission du signal neuronal. Dans le cortex visuel de jeunes souris qui passent quelques jours dans l'obscurité permanente, elles décomposent les synapses dont la phagocytose n'a plus besoin. Le processus est réversible: après le retour aux conditions d'éclairage normales, de nouvelles synapses sont créées dans le cortex visuel des animaux d'essai.

Fonction dans le cerveau intact

Dans le cerveau adulte également, la microglie avec de nombreuses extensions scrute constamment leur environnement. Ils répondent aux signaux à la surface des neurones et des cellules gliales ainsi que dans le fluide tissulaire, tel que l'ATP, en stabilisant ou en décomposant les synapses. Les contreforts sont parmi les structures cellulaires les plus dynamiques du corps; ils grandissent ou rétrécissent à environ 1,5 micromètre par minute et absorbent beaucoup de liquide par pinocytose. Cette activité constante consomme beaucoup d'énergie, mais maintient l' homéostasie dans le SNC et permet des réactions rapides à des troubles tels que des blessures.

Dans le thalamus , le cortex et l' hippocampe , la microglie soutient la plasticité neuronale même chez l'adulte et permet ainsi l'apprentissage et l'adaptation aux conditions environnementales. Leurs contreforts vérifient une synapse environ une fois par heure pendant environ cinq minutes. Médiés par le TGF-β et les protéines du complément C1q et C3, ils décomposent les synapses défectueuses ou inutiles.

La microglie continue de soutenir la neurogenèse dans les régions du cerveau où il y a encore des cellules souches neurales chez les adultes. Ils contribuent également au privilège immunitaire du cerveau en sécrétant des substances de signalisation anti-inflammatoires, en amortissant les réponses Th1 des cellules immunitaires et en provoquant la réparation des tissus nerveux endommagés.

Malgré la barrière hémato-encéphalique , les microglies sont en échange avec la périphérie, par exemple via des cytokines ou des acides gras à chaîne courte qui sont transportés du sang vers le cerveau. Dans les expériences animales, par exemple, les bactéries intestinales et les parasites influencent le niveau d'activité de la microglie dans le cerveau.

Fonction en cas de blessures stériles

Dans le cas d'une lésion stérile du SNC, les microglies sont activées de manière focale: elles rétractent leurs coureurs et prennent une forme amiboïde, rampent dans la région affectée si nécessaire et étirent une longue et large crête dans le sens de la blessure. Ils éliminent les cellules mourantes et les composants cellulaires qui ont fui par phagocytose. Ce comportement est déclenché, entre autres, par des nucléotides tels que l'ATP et l'UDP des cellules lésées.

Après une ischémie ou un AVC ischémique , les contacts de contrôle habituels entre la microglie et les synapses durent plus longtemps. Les synapses qui ont été endommagées par le manque d'oxygène sont dégradées.

Après compression des méninges, la microglie en nid d'abeille enveloppe les astrocytes individuels dans la glie limitante et contribue ainsi à renforcer cette barrière entre les méninges et le parenchyme cérébral. Les astrocytes morts et les autres cellules de la barrière sont phagocytés pour être éliminés.

Fonction dans les infections

Après une infection, la microglie assure une première réaction de défense rapide. Avec leurs récepteurs de reconnaissance de formes (PRR), ils enregistrent les agents pathogènes. Lorsqu'ils sont activés, ils se multiplient, prennent une forme amiboïde et migrent vers le site de l'infection. Selon l'emplacement, ils libèrent des cytokines pro-inflammatoires ou anti-inflammatoires, des chimiokines, des facteurs de croissance, des protéines du complément, de l'oxyde nitrique , des métalloprotéases matricielles (MMP) et des espèces réactives de l'oxygène. Ce faisant, ils freinent la propagation des agents pathogènes et attirent des cellules immunitaires supplémentaires. Ils peuvent présenter des antigènes lymphocytaires T sur leurs complexes CMH de classe I et II et ainsi activer la défense acquise spécifique de l'antigène. Cela élimine la plupart des agents pathogènes mais peut également endommager le tissu du SNC environnant.

Les microglies activées sont morphologiquement et fonctionnellement difficiles à différencier des macrophages, qui surviennent dans les infections des monocytes immigrés et soutiennent la microglie.

Parasites

Les protozoaires tels que Toxoplasma gondii , les trypanosomes ou les plasmodes ne peuvent souvent pas être complètement éliminés par le système immunitaire en raison de leur taille. Au lieu de cela, il les enferme dans des kystes. Afin de contenir une infection à T. gondii , les microglies activées par l' interféron-γ libèrent également de l' interféron-γ et coopèrent avec d'autres cellules immunitaires. Par exemple, ils attirent les lymphocytes T CD8 + cytotoxiques avec la chimiokine CXCL10.

Une infection chronique par T. gondii ne déclenche normalement pas de neurodégénérescence , car la microglie ne présente pratiquement aucun antigène sous l'influence du pathogène et atténue la réponse immunitaire en libérant les cytokines anti-inflammatoires TGF-β et interleukine-10 : au lieu d'un cerveau sévère dommages, une réaction de défense toujours vigoureuse. Risque, le cerveau tolérera les parasites tant qu'ils ne se multiplient pas.

les bactéries

Les bactéries peuvent pénétrer dans le cerveau en cas d'infection de l'oreille ou des sinus, par exemple. Contrairement aux parasites, ils sont suffisamment petits pour être éliminés. Lorsque les microglies perçoivent des composants bactériens typiques tels que les lipopeptides, les lipopolysaccharides ou l'ADN CpG à l'aide de leurs récepteurs de type péage (TLR), elles se multiplient, traquent les agents pathogènes et les détruisent. La phagocytose est particulièrement efficace lorsque les bactéries sont marquées avec des protéines du complément.

Selon les conditions locales, la microglie peut protéger les neurones environnants avec des signaux anti-inflammatoires ou favoriser l'inflammation, ce qui peut détruire les neurones ainsi que les bactéries. La cytokine Activin A, qui est apparentée au TGF-β et est également impliquée dans la remyélinisation de neurones déjà endommagés, a un effet neuroprotecteur . D'autre part, en produisant de l'oxyde nitrique et des espèces réactives de l'oxygène, la microglie peut endommager les neurones.

Virus

Les virus sont les agents pathogènes les plus courants dans le SNC. Parce qu'elles sont cachées à l'intérieur des cellules et ne peuvent pas être simplement éliminées par phagocytose, les microglies ne prennent pas la même forme dans une infection virale que dans une blessure stérile ou une infection bactérienne. Au lieu de former un seul patin de phagocytose épais, ils retiennent de nombreux patins, mais ceux-ci sont plus courts et moins ramifiés que lorsqu'ils sont au repos.

Dans une infection virale aiguë, la microglie peut libérer de nombreuses cytokines pro-inflammatoires et de l'oxyde nitrique. Cela inhibe la réplication intracellulaire des virus jusqu'à ce que la défense adaptative plus efficace soit prête à éliminer les cellules infectées. Pour activer les cellules T antivirales, les microglies augmentent l'expression des co-stimulateurs CD40 et CD86 ainsi que des complexes CMH de classe I et de classe II afin de présenter de nombreux antigènes viraux.

La microglie peut également être infectée par des virus eux-mêmes. Par exemple, ils sont un réservoir pour le VIH- 1.

Vieillissement

Chez les souris âgées, le cytoplasme de la microglie est comprimé, les corps cellulaires sont plus gros et les coureurs sont plus courts, plus épais et moins mobiles que chez les jeunes souris. Les fragments cellulaires absorbés par la phagocytose s'accumulent à l'intérieur et ne sont plus correctement décomposés.

Certaines microglies deviennent sénescentes, elles ne peuvent donc plus être activées correctement et ne peuvent plus décomposer les neurones défectueux et les synapses dysfonctionnelles, ce qui contribue au déclin cognitif progressif. D'autres sont hyperactifs: même sans maladie, ils expriment plus de cytokines pro-inflammatoires, de protéines du complément, de récepteurs de reconnaissance de formes, d'espèces réactives de l'oxygène, etc. qu'auparavant. Dans le même temps, ils produisent moins de cytokines anti-inflammatoires telles que l'interleukine-10 et le TGF-β, moins d'inhibiteurs d'activation tels que CD200 et moins de récepteurs CX3CL1. Les deux favorisent le développement et la chronification des inflammations dans le SNC.

Maladies neurodégénératives

La maladie d'Alzheimer , la maladie de Parkinson , de Huntington maladie , et la sclérose latérale amyotrophique se caractérisent par des agrégats de protéines anormales qui accumulent principalement dans les neurones. En raison de la phagocytose des neurones mourants, la microglie a initialement un effet neuroprotecteur. Ensuite, leur capacité à décomposer les protéines mal repliées ingérées , comme la bêta-amyloïde dans la maladie d'Alzheimer, est épuisée .

L'accumulation des agrégats active de manière chronique la microglie; Ils sont soumis à un stress oxydatif et libèrent des substances qui favorisent l'inflammation, ce qui augmente la neurodégénérescence. Dans cette condition, ils ne répondent plus de manière appropriée aux cytokines anti-inflammatoires ou aux signaux neuronaux.

Chez la souris, ces microglies ont un cytoplasme dense aux électrons et un plasma nucléaire qui semblent sombres au microscope ; leurs mitochondries sont défectueuses, leur réticulum endoplasmique est dilaté. Leurs coureurs très ramifiés et minces entrent en contact avec les synapses environnantes plus souvent que d'habitude et s'enroulent autour des terminaisons présynaptiques, des épines dendritiques ou des synapses entières.

sclérose en plaques

La microglie est également impliquée dans la sclérose en plaques et son modèle animal, l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale . Aux premiers stades de la maladie, un déclencheur inconnu entraîne une inflammation du cerveau. D'une part, cela active la microglie et les amène à attirer les monocytes du sang. D'autre part, la barrière hémato-encéphalique devient perméable, de sorte que les lymphocytes T autoréactifs pénètrent dans le cerveau. Les macrophages issus des monocytes et la microglie les présentent avec des auto-antigènes neuronaux sur leurs complexes CMH de classe II , de sorte que les lymphocytes T activés libèrent des cytokines inflammatoires. Ces cytokines attirent d'autres cellules immunitaires telles que les macrophages, les cellules dendritiques, les mastocytes et les lymphocytes B, qui attaquent ensemble la couche de myéline des neurones. La démyélinisation entraîne finalement la mort des cellules nerveuses.

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