L- gulonolactone oxydase

La L -Gulonolactonoxydase ( GULO , gulo ou GLO ), également connue sous le nom de L -Gulono-γ-lactone oxydase, est une enzyme du groupe des oxydases , qui pour la production d' acide ascorbique est très importante (vitamine C) dans les organismes supérieurs . Il catalyse la dernière étape de la biosynthèse de l'acide ascorbiqueavec l'oxydation sélective de la L- gulonolactone (également appelée L -gulono-1,4-lactone ou L -gulono-γ-lactone). La L -Gulonolactonoxydase est présente chez presque tous les vertébrés (vertébrés), et - selon les connaissances actuelles (2013) - même chez de très nombreux invertébrés (invertébrés).

La L- Gulonolactonoxydase est produite par expression d'un gène , le gène gulo . Un défaut génétique déclenché par une mutation signifie que l'organisme affecté n'est plus capable de produire de l'acide ascorbique. Sans un apport adéquat en vitamine C par l'alimentation, de tels organismes développent une hypovitaminose C - appelée scorbut chez l'homme . Chez l'homme ainsi que de nombreux autres groupes de vertébrés, y compris Chez tous les vrais poissons osseux (Teleostei), la plupart des taxons de chauves - souris (Chiroptères) et certains taxons de passereaux (Passériformes) ainsi que tous les cobayes (Caviidae) correspond cependant à l'incapacité génétiquement déterminée de pouvoir produire de l'acide ascorbique, à un état normal acquis au cours de l'évolution. Les symptômes de carence en vitamine C ne surviennent que dans des situations exceptionnelles avec eux en raison d'un aliment généralement riche en vitamine C. Alors que chez l'homme et les autres amniotes affectés, Gulo est présent sous forme de pseudogène et est donc également appelé GULOP ou GuloP ( P signifie « pseudo »), il n'est plus détectable chez les vrais poissons osseux.

Seule la perte de fonction de la L- gulonolactone oxydase fait de l'acide ascorbique une « vitamine » par définition pour les espèces concernées . Pour toutes les autres espèces ayant une L- gulonolactone oxydase fonctionnelle, l'acide ascorbique n'est qu'un métabolite .

Fonction et description

Acide L- ascorbique

L'acide ascorbique est essentiel pour toutes les plantes et tous les animaux . En tant qu'organismes autotrophes , les plantes n'ont pas de sources exogènes pour répondre à leurs besoins en acide ascorbique. Ils sont donc tous dépendants de l'autosynthèse de l'acide ascorbique. En revanche, les animaux fondamentalement hétérotrophes peuvent en principe satisfaire leurs besoins en acide ascorbique en mangeant des plantes par exemple. Cependant, la grande majorité des vertébrés sont capables de synthétiser eux-mêmes l'acide ascorbique. Avec le très grand nombre d'invertébrés, la connaissance des espèces capables de synthétiser l'acide ascorbique est encore très floue et dans certains cas contradictoire. La biosynthèse de l'acide ascorbique chez les plantes est fondamentalement différente de celle chez les animaux. Par exemple, dans la dernière étape de synthèse des plantes supérieures, la L - galactono-1,4-lactone est le substrat de l'enzyme L -galactono-1,4-γ-lactone déshydrogénase (GLDH). La L- gulonolactone oxydase ne joue aucun rôle dans la biosynthèse de l'acide ascorbique chez les plantes.

Chez les animaux, la biosynthèse commence par le D - glucose (sucre de raisin). Il est enzymatiquement converti en acide ascorbique en quatre étapes par l'intermédiaire des produits intermédiaires D - acide glucuronique , L - gulonique et L- gulono-1,4-lactone. L'enzyme L- gulonolactone oxydase est nécessaire à la dernière étape de la biosynthèse chez l'animal . Il catalyse l'oxydation de la L -gulono-1,4-lactone en acide ascorbique. Cette réaction nécessite également de l'oxygène, qui est fourni aux cellules productrices d'acide ascorbique via les vaisseaux sanguins . Avec deux atomes d'hydrogène, qui sont retirés du système cyclique de la L- gulonolactone en position 3,4 pendant la réaction, du peroxyde d'hydrogène est ainsi formé comme sous-produit de la réaction .

Les organismes dépourvus de l'enzyme L- gulonolactone oxydase ou qui ne fonctionnent pas correctement en raison d'une mutation ne peuvent pas produire eux-mêmes de l'acide ascorbique. Ces organismes dépendent de l'ingestion de quantités suffisantes d'acide ascorbique provenant des aliments. Sinon, ils tomberont malades avec une carence en vitamine C.

Les dernières étapes de la biosynthèse de l'acide ascorbique ( 3b ) à partir de l'acide gulonique : l'acide
L- gulonique ( 1 ) est converti en L- gulonolactone ( L -gulono-1,4-lactone) ( 2 ) sous l'influence catalytique d'un glucono -lactonase ( A ) . Dans la dernière étape, la L- gulonolactone oxydase ( B ) catalyse l'oxydation sélective de la L- gulonolactone en 2-céto- L- gulonlactone ( 3a ), qui tautomérise spontanément en acide ascorbique ( 3b ) . Le peroxyde d'hydrogène (H ₂ O ₂ ) est formé comme sous-produit de l'oxydation . Si un organisme manque de l'enzyme L- gulonolactone oxydase, il ne peut pas produire lui-même d'acide ascorbique. Ensuite, cela dépend de l' apport exogène d'acide ascorbique pour la survie . Sinon, il tombera malade à cause de la carence en vitamine C, ce qui entraînera la mort après plusieurs mois.

La L- gulonolactone oxydase est une enzyme microsomale . Chez les rats et autres mammifères gulo-positifs, on le trouve dans les microsomes des hépatocytes (cellules hépatiques). C'est une enzyme liée à la membrane, dont le côté actif fait saillie dans la lumière du microsome. En revanche, le substrat oxydé - l'acide ascorbique - est libéré de manière extraluminale en direction du réticulum endoplasmique . Le peroxyde d'hydrogène qui est également produit au cours de la réaction est réduit par des quantités équivalentes de glutathion . Le substrat préféré pour la L- gulonolactone oxydase est la L -gulono-1,4-lactone. De plus, il est également capable de catalyser l'oxydation de la L - galactonolactone , de la D - mannonolactone et de la D - altronolactone . En revanche, l'oxydation d'autres γ-lactones , telles que la L - idonolactone ou la D- gluconolactone , n'est pas catalysée. De toute évidence, les substrats appropriés doivent avoir un groupe hydroxy sur le deuxième atome de carbone . La constante de Michaelis ( valeur K _m ) de la L- gulonolactone oxydase est comprise entre 0,007 et 0,15 mM. En principe, le transfert d'électrons de la L- gulonolactone oxydase n'est pas limité à l'oxygène en tant qu'accepteur d'électrons . D'autres agents oxydants tels que le méthosulfate de phénazine ou l'hexacyanidoferrate (III) de potassium peuvent également oxyder la L -gulono-1,4-lactone en acide ascorbique au moyen de la L- gulonolactone oxydase. La L- gulonolactone oxydase isolée du foie de rat est constituée de 440 acides aminés et a une masse molaire de 50 605 g/mol. Le gène codant pour cette enzyme a un cadre de lecture ouvert de 1320 nucléotides .

Occurrence et preuves

L'expression de l' ARNm traduit de la L- Gulonolactonoxydase dans divers organes de la raie pastenague Himantura signifer a été ici visualisée au moyen d'une électrophorèse sur gel . Cette espèce produit de l'acide ascorbique exclusivement dans les reins.

Le gène gulo , qui code pour l'enzyme L- gulonolactone oxydase, est présent chez presque tous les vertébrés. Il est principalement utilisé par les cellules exprimées dans le foie ou les reins . Ces deux organes sont les principaux producteurs d'acide ascorbique chez les vertébrés. Au cours de l'évolution, un changement dans la synthèse de l'acide ascorbique des reins vers le foie s'est produit indépendamment les uns des autres dans diverses lignées de développement chez les vertébrés. Ainsi, les poissons , les amphibiens , les reptiles et évolutivement anciens oiseaux - des ordres ainsi que les mammifères ovipares ( monotrèmes , monotrèmes) produit l' acide ascorbique dans les reins. En revanche, la production d'acide ascorbique a lieu dans les ordres évolutifs d'oiseaux plus jeunes et chez les mammifères supérieurs (placentaires) dans le foie. Les marsupiaux (Marsupialia) produisent de l'acide ascorbique dans les reins et le foie. La transition vers un foie plus gros peut être le résultat d'une pression de sélection plus élevée pour, dans des conditions de stress , l' homéostasie mieux maintenue.

Gulo n'est exprimé par de nombreux organismes que dans une phase ultérieure de leur développement individuel. Par exemple, les fœtus de rats ne sont capables de produire de l'acide ascorbique qu'à partir du 16e jour. L'expression de gulo peut être augmentée par divers stimuli. Cela inclut, par exemple, la glycogénolyse (la dégradation du glycogène ). Divers médicaments tels que les barbituriques , la phénazone ou l' aminophénazone , ainsi que des agents cancérigènes tels que le méthylcholanthrène ou le benzo[ a ]pyrène , augmentent l' expression du gulo chez les animaux de laboratoire. La raison en est probablement le besoin accru d'acide glucuronique pour détoxifier ces xénobiotiques . De toute évidence, toutes les enzymes de la voie de l'acide glucuronique sont régulées à la hausse.

Certaines espèces sont incapables de synthétiser l'acide ascorbique par elles-mêmes. Selon l'état actuel, la cause en est toujours un défaut du gène gulo ou sa délétion .

Jusque dans les années 1970, la méthode classique de détection d'un gène gulo défectueux ou manquant consistait à nourrir les animaux d'essai aussi exempts que possible d'acide ascorbique, puis à les examiner à la recherche de symptômes de carence en vitamine C. Par la suite, in vitro ont développé des techniques dans lesquelles, par exemple à partir du foie ou du rein de l'espèce à tester avec des homogénats de tissus L -Gulono-1,4-lactone, - la molécule précurseur de l'acide ascorbique dans la biosynthèse - offset et le catalytique sous L'influence de la L- gulonolactone oxydase a déterminé la quantité d'acide ascorbique formée. Les deux sont des méthodes indirectes de détection de la présence de L- gulonolactone oxydase. Les méthodes modernes d' analyse de l'expression génique de Gulo sont basées, par exemple, sur les anticorps spécifiques de Gulo et le Western blot , ainsi que sur l' hybridation in situ par fluorescence .

Invertébrés et vertébrés basaux

La lamproie marine, vertébré très « primitif », peut produire de l'acide ascorbique dans son organisme grâce à la L- gulonolactone oxydase.

Au cours d' essais aléatoires sur des invertébrés (« Invertebrata ») et des poissons, dans un premier temps, aucune indication d'une activité de la L- gulonolactone oxydase ou, en général, de la capacité de ces animaux à être capables de synthétiser de l'acide ascorbique n'a été trouvée. L'une de ces espèces est par exemple le criquet pèlerin ( Schistocerca gregaria ). Dans les années 1970, ces résultats ont conduit à considérer que les poissons, les insectes et autres invertébrés étaient fondamentalement incapables de produire de l'acide ascorbique. Comme on savait que la L- gulonolactone oxydase est présente sous forme active chez les amphibiens modernes , l'hypothèse a été complétée par le postulat selon lequel la L- gulonolactone oxydase n'était présente qu'au cours du déplacement terrestre des vertébrés , qui s'est produit pendant la période précédant env. Il y a 416 à 359 millions d'années, on pense qu'il s'agit d'un trait nouvellement acquis. Le besoin en acide ascorbique, selon l'argument, est nettement plus élevé en raison du stress oxydatif accru associé à la débarcadère.

Pour établir cette hypothèse, cependant, les études plus anciennes qui étaient en contradiction directe avec elle n'ont pas été prises en compte. Dès 1922, par exemple, l'« organisme modèle » Drosophila melanogaster (mouche des fruits à ventre noir) fonctionnait sans acide ascorbique dans l'alimentation. Il en est de même pour le ver rouge de la capsule du coton ( Pectinophora gossypiella ) et la teigne Argyrotaenia velutinana . De plus, des erreurs systématiques ont été commises. Les poissons examinés appartenaient tous aux vrais poissons osseux (Teleostei), qui sont cependant un groupe relativement fortement dérivé des nageoires rayonnées (Actinopterygii). Après que la capacité à synthétiser l'acide ascorbique ait pu être démontrée dans les nageoires radiatives plus primitives, les poissons poumons (Dipnoi), les requins (Selachii) et les raies (Batoidea), l'hypothèse selon laquelle cette capacité n'a été acquise de manière évolutive chez les vertébrés qu'en allant à terre n'était plus durable. Après actif L - oxydase gulonolactone a été détectée en 1998 dans la mer lamproie ( Petromyzon marinus ), un vertébré très original, il peut également supposer que la synthèse de l' acide ascorbique est une caractéristique originale de tous les vertébrés, qui ne se sont perdus dans quelques lignes de développement. Chez les invertébrés, cependant, la connaissance de la capacité de synthèse de l'acide ascorbique est encore trop incomplète pour pouvoir déterminer à l'heure actuelle (2013) quand cette capacité, rendue possible par la L- gulonolactone oxydase, est apparue pour la première fois au cours de l'évolution.

Vertébrés "supérieurs" sans L- gulonolactone oxydase

Chez tous les vertébrés incapables de synthétiser eux-mêmes l'acide ascorbique, la cause est toujours le gène gulo , dont le produit génique catalyse la dernière étape de la biosynthèse en acide ascorbique. Chez aucun de ces animaux, un défaut génétique dans l'une des trois autres enzymes impliquées dans la biosynthèse de l'acide ascorbique n'en est la cause. L'explication en est qu'un défaut de Gulo n'affecte que la synthèse de l'acide ascorbique, alors qu'un défaut génétique vis-à-vis d'autres enzymes interromprait la biosynthèse d'autres substances. Par exemple, un défaut génétique empêchant la production de glucono-lactonase interromprait non seulement la synthèse de L- gulonolactone, mais aussi, entre autres, la voie des pentoses phosphates et la dégradation du caprolactame . Le gène Gulo soumet, par rapport aux autres gènes de l'Ascorbinsäurebiosynthese, une pression de sélection beaucoup plus faible. Une perte de fonction a des conséquences moins fatales et est évidemment même sans effets négatifs dans certains organismes. Plusieurs lignées de vertébrés sont négatives pour la L- gulonolactone oxydase. Ce sont tous de vrais poissons osseux (Teleostei), certaines familles de passereaux (Passériformes) et de chauves-souris (Chiroptères), toutes les espèces de la famille des cobayes (Caviidae) et toutes les espèces appartenant à la subordination des primates à nez sec (Haplorhini ), y compris celle des humains. Chez les vrais poissons osseux, les cobayes et les primates au nez sec, le défaut génétique est si grave qu'il peut être classé comme irréversible en termes évolutifs. En revanche, le pseudogène gulo original a apparemment été réactivé chez certaines espèces d'oiseaux de chauves-souris et de passereaux au cours de l'évolution. Dans l'état actuel des connaissances, l'alimentation des espèces affectées n'a évidemment joué aucun rôle dans cette « réactivation des gènes ». On pense donc que la perte de la capacité à synthétiser l'acide ascorbique est une caractéristique neutre .

Véritable poisson osseux (Teleostei)

Distribution du trait gulo-positif (avec L- gulonolactone oxydase active ) ou gulo-négatif (sans L- gulonolactone oxydase active ) dans un arbre vertébré simplifié. Les vrais poissons osseux (Teleostei) sont le seul grand groupe qui est fondamentalement Gulo-négatif.
Les vertébrés terrestres (Tetrapoda) sont principalement un grand groupe gulo-positif, mais contiennent certains taxons - en particulier parmi les mammifères - qui n'ont pas non plus de L- gulonolactone oxydase fonctionnelle. Ceux-ci sont répertoriés séparément ci-dessous.

L'esturgeon de mer ( Acipenser fulvescens ) appartient à la sous - classe des organoïdes cartilagineux et ne sont pas des téléostéens. Ils produisent de l'acide ascorbique dans leurs reins au moyen de la L- gulonolactone oxydase.

En revanche, le saumon atlantique ( Salmo salar ), véritable poisson osseux , est dépourvu du gène de la L- gulonolactone oxydase.

À l'origine, on supposait que les poissons ne sont généralement pas capables de synthétiser l'acide ascorbique et que cette capacité s'est d'abord développée chez les premiers vertébrés terrestres au cours de l'évolution. Sur la base de recherches approfondies, nous savons maintenant que tous les poissons, à l'exception des vrais poissons osseux (Teleostei), produisent de l'acide ascorbique dans leur corps. Ils le font à l'aide de la L- gulonolactone oxydase, qui est produite dans les reins de tous les poissons gulo-positifs. La synthèse de l'acide ascorbique est un trait ancestral trouvé chez les vertébrés qui a été perdu pour l'ancêtre commun de l'animal téléostéen il y a environ 200 à 210 millions d'années. La perte de gènes qui cause ce trait est apparemment complète. En utilisant l' algorithme BLAST , la séquence de Gulo ou les restes de celle - ci n'ont pu être trouvés dans aucun des génomes entièrement séquencés d' un animal téléostéen . En comparaison, on trouve, sur la base de la séquence protéique de la L -Gulonolactonoxydase du poulet domestique ( Gallus domesticus ), une correspondance à 74 % avec celle de l' esturgeon blanc ( Acipenser transmontanus ) et même avec Ciona intestinalis ( Ciona intestinalis ) ou un 48% d'accord. Le gène gulo , qui code pour la L- gulonolactone oxydase, est ainsi hautement conservé dans de nombreux taxons . La raison pour laquelle aucun vestige du gène gulo n'est trouvé dans le génome du téléostier est soit que le pseudogène a muté au-delà de la reconnaissance au cours des 200 millions d'années ou que le gène a été supprimé .

Passereaux (Passériformes)

Le Drosselrohrsänger du genre de paruline n'a pas de L -Gulonolactonoxydase et ne peut donc pas produire d'acide ascorbique dans son corps.

Distribution du trait gulo-positif ou gulo-négatif dans un arbre généalogique simplifié d'oiseaux (Aves). En raison de la répartition relativement uniforme de la capacité ou de l'incapacité à synthétiser l'acide ascorbique au sein des Passériformes, aucune conclusion claire ne peut être tirée sur l'état de cette caractéristique dans les formes parentales hypothétiques des Passériformes et de leurs sous-groupes, ce qui est illustré par le pointillé gris lignes.

L'ordre des passereaux (Passériformes) est un taxon relativement jeune d' un point de vue évolutif . Certaines espèces sont incapables de synthétiser l'acide ascorbique par elles-mêmes. D'autres synthétisent l'acide ascorbique dans le foie et non, comme chez de nombreuses autres espèces d'oiseaux, dans les reins. Le passage à la synthèse dans le foie et la perte de fonction chez certaines espèces de passereaux sont considérés par certains auteurs comme un « progrès évolutif ».

Un examen plus approfondi de l'histoire tribale montre clairement que les passereaux incapables de synthétiser l'acide ascorbique ne sont pas monophylétiques . En supposant que l'incapacité à synthétiser l'acide ascorbique est la condition ancestrale des passereaux, la capacité a été retrouvée quatre fois dans différentes lignées, et a été perdue à nouveau une fois (dans Terpsiphones ). D'un autre côté, si l'on suppose que la capacité de synthétiser l'acide ascorbique est l'état ancestral, alors cette capacité a été perdue trois fois dans différentes lignées et a été retrouvée trois fois.

Chauves-souris (chiroptères)

Distribution du trait Gulo-positif ou Gulo-négatif dans un arbre généalogique simplifié des chauves-souris (Chiroptères).

Après des recherches sur les espèces de chauves-souris Vesperugo abramus et le genre de roussette Pteroptus ont découvert qu'elles sont incapables de synthétiser l'acide ascorbique, un total de 34 espèces de chauves-souris de 6 familles différentes ont été examinées en détail pour cette capacité en 1976 . Après qu'aucune activité de gulo n'a été trouvée chez ces animaux, la conclusion prématurée en 1976 que c'était généralement le cas avec les chauves-souris. Cette hypothèse a dû être révisée en 2011 : dans le cas de l' espèce de roussette Rousettus leschenaultii et de l'espèce de chauve-souris à nez rond himalayen ( Hipposideros armiger ), il a été étonnamment découvert que le gène gulo n'est pas un pseudogène chez ces animaux . Avec un gulo- anticorps polyclonal spécifique de chauve-souris , la L- gulonolactone oxydase a finalement été détectée chez ces deux espèces de chauves-souris - elles sont donc capables de produire de l'acide ascorbique. Par rapport à une souris, la production de L- gulonolactone oxydase est réduite d'un facteur six ou quatre. Sur la base de la phylogénie des chauves-souris, qui est généralement acceptée aujourd'hui, on peut conclure que le gène gulo à l'origine inactif a été réactivé au cours de l'évolution chez ces deux espèces . Contrairement aux téléostéens, par exemple, cela est possible car la séquence du gène gulo est très bien conservée chez les deux espèces et ne diffère que légèrement de celle des mammifères gulo-positifs. La réactivation du gène n'a probablement nécessité que des mutations dans des zones impliquées dans la régulation de l'expression du gène. Le fait que l'activité soit significativement inférieure à celle d'une souris suggère que d'autres mutations seraient nécessaires pour augmenter le taux d'expression. D'autre part, le développement évolutif ultérieur du gène gulo chez ces deux espèces peut également se dérouler exactement dans la direction opposée, à savoir qu'il est sur la voie d'un pseudogène plus actif. Lorsque Kalong -Flughund ( Pteropus vampyrus ) qui est gulo-négatif, dans le génome des exons étaient 3 à 8 ainsi que 11 et 12 trouvés. La séquence est exempte d' indels et de codons d'arrêt , de sorte que la structure du gène est encore en grande partie intacte. Cependant, la séquence d'acides aminés associée a huit mutations à des positions qui sont entièrement conservées dans onze autres espèces de mammifères. On suppose donc que même si ce gène est éventuellement exprimé, le produit du gène - L- gulonolactone oxydase - n'est pas fonctionnel. L'état du gène gulo chez le renard volant de Kalong est peut-être un exemple de gène qui ne peut plus être réactivé au cours de l'évolution car trop de mutations inverses seraient nécessaires. Les changements dans le gène gulo des chauves-souris sont relativement récents en termes d'évolution. Par exemple, la mutation de perte de fonction dans le genre Pteropus n'a eu lieu qu'il y a environ 3 millions d'années.

Cochons d'Inde (Caviidae)

Chez les cobayes - sur la photo un cobaye sauvage ( Cavia aperea ) - la capacité de produire de la L- gulonolactone oxydase a été perdue il y a environ 14 millions d'années.

Les cobayes sont Gulo-négatifs, et cette caractéristique est associée à un épisode particulier de l'histoire médicale : dès 1907, les deux médecins norvégiens Axel Holst et Theodor Frølich ont découvert que les cobayes développent un tableau clinique avec un certain régime composé exclusivement de le grain ou le pain correspond à celui du scorbut chez l'homme. Pour la première fois, ils ont réussi à transférer spécifiquement la maladie de la carence en vitamine C à un animal de laboratoire . De plus, ils ont pu montrer que les animaux de test ne tombaient pas malades avec un régime unilatéral avec du chou blanc , des carottes ou des pissenlits . S'ils laissaient germer à l'avance l'avoine ou l'orge nourris, les cobayes ne tombaient pas malades non plus. S'ils séchaient le grain germé avant de le nourrir ou le chauffaient à 37°C, les propriétés anti-scorbut étaient à nouveau perdues. Avec leurs expériences, Holst et Frølich ont réussi à prouver que le scorbut est une maladie de carence . 19 ans après les expériences de Holst et Frølich, l'acide ascorbique a été découvert par Albert von Szent-Györgyi Nagyrápolt .

Par des analyses de séquences comparatives du gène gulo de rats, de souris et de cobayes, à partir d'un point dans le temps de la séparation ( temps de divergence ) de la lignée de cobayes (correspond au grand groupe de parents porc - épic ) de la lignée rat-souris (correspond au grand groupe de parents de castor , proches de la souris et les écureuils volants ) à environ 72 millions d' années , le temps de la mutation de perte de fonction de la gulo gène chez le cobaye est daté à environ 14 millions d' années. L'âge comparativement jeune et le type d'autres mutations dans le pseudogène gulo montrent clairement que cette perte de fonction a dû se produire indépendamment de celle d'autres mammifères, par exemple les primates au nez sec. Dans le pseudogène gulo du cobaye, les exons 1 et 5 ont été complètement perdus et l'exon 6 partiellement perdu, tandis que chez les primates à nez sec, sept des douze exons originaux ont été perdus. Le type de première mutation qui a conduit à la perte de fonction de la L- gulonolactone oxydase n'est toujours pas clair chez les cobayes et les primates à nez sec.

Rats ODS et souris sfx

Les rats ODS ( Osteogenic Disorder Shionogi ) sont une souche mutée de rats albinos ( rats Wistar ) dans laquelle la fonction de la L- gulonolactone oxydase s'est complètement arrêtée en raison d' une mutation ponctuelle . Une seule mutation GA ( guanine versus adénine ) dans le nucléotide 182 dans le produit du gène conduit au remplacement de l' acide aminé cystéine en position 61 de la L- gulonolactone oxydase par la tyrosine , ce qui conduit à la perte complète de fonction ( mutation perte de fonction ) de la conséquence de l'oxydase.

En 2000, une souche de souris a été signalée pour la première fois comme sujette à des fractures spontanées. Chez ces animaux, connus sous le nom de souris sfx ( fractures osseuses spontanées ), une anomalie génétique sur le chromosome 14 s'est initialement avérée être la cause. En 2005, on a découvert qu'il s'agissait d'une délétion du gène gulo sur ce chromosome. Si les souris sfx reçoivent une quantité suffisante de vitamine C dans leur alimentation, la tendance aux fractures osseuses spontanées est perdue.

En plus des cobayes, des rats ODS et des souris sfx sont utilisés comme organismes modèles , notamment pour des expériences sur le métabolisme de la vitamine C.

Primates à nez sec (Haplorhini)

Généralement

Distribution du trait gulo-positif ou gulo-négatif dans un arbre généalogique simplifié des mammifères supérieurs (Eutheria).

En tant que représentants des primates au nez sec , les Koboldmakis sont plus étroitement liés aux « vrais » singes (y compris les humains) qu'aux autres « semi-singes » ( lémuriens , loris , etc.). Une indication de cette relation est que les Koboldmakis, comme les « vrais » singes, sont Gulo-négatifs.

Le nombre de substitutions de nucléotides sur un tronçon de 164 paires de bases de l'exon 10 du gène GuloP de plusieurs espèces de primates. Les nombres sur les branches du cladogramme correspondent au nombre de substitutions de bases.

Actuellement (2013), il est supposé que la perte de fonction de gulo chez les primates à nez sec (Haplorhini) a eu lieu il y a environ 74 à 61 millions d'années, relativement peu de temps après la lignée des primates à nez sec (singes de l'ancien monde, nouveaux singes du monde et lémuriens lutins) séparés de la lignée des lémuriens (77,5 millions d'années).

Étant donné que les pseudogènes sans fonction ne sont pas soumis à une pression de sélection et que les mutations dans ces gènes n'ont aucun avantage ou inconvénient évolutif pour l'organisme concerné, ils présentent généralement un taux de mutation élevé. Par conséquent, en comparant des segments de gènes identiques, les relations entre les lignées individuelles de développement des primates à nez sec peuvent être analysées. En 1999, un groupe de recherche japonais a comparé un segment de gène avec 164 paires de bases sur l'exon 10 de GuloP chez plusieurs espèces de primates. Moins il y a de paires de bases dans cette section qui diffèrent lorsque l'on compare deux espèces, plus elles sont étroitement liées l'une à l'autre. Dans le cas des chimpanzés, les plus proches parents de l'homme, les différences par rapport au gène GuloP chez l'homme sont en fait les plus petites.

Pour le biologiste américain Jerry Coyne , GuloP est l' une des preuves les plus importantes de l'évolution et un argument contre la soi-disant « conception intelligente ». La perte de la fonction de Gulo et les différences de mutation entre les primates, qui sont corrélées à leur degré de parenté, ne peuvent, selon lui, s'expliquer que par l'évolution et les ancêtres communs de cette espèce. Coyne demande, entre autres, pourquoi un «concepteur» incorporerait un mécanisme de synthèse d'acide ascorbique chez l'homme, mais le désactiverait ensuite en modifiant l'un des gènes qui en sont responsables.

Les gens ( homo sapiens )

GuloP est l'un des quelque 80 pseudogènes trouvés et caractérisés à ce jour chez l'homme. Il est situé sur le locus du gène du chromosome 8 21.1. GuloP se compose d'environ six exons , dont aucun ne code. Cela signifie que ce gène ne sert pas de matrice pour la biosynthèse d'une protéine correspondant au code génétique - l'enzyme L- gulonolactone oxydase - c'est pourquoi on l'appelle pseudogène. En comparaison, le gène gulo pleinement fonctionnel chez le rat se compose de douze exons. La longueur du transcrit chez l'homme est de 748 paires de bases. Sur les douze exons du gène gulo du rat, seuls les exons 7, 9, 10 et 12 sont trouvés chez l'homme. Les exons 8 et 11 sont probablement délétés . Le nombre élevé de mutations qui est généralement typique des pseudogènes se retrouve dans les exons obtenus.

Jusqu'aux années 1970, il y avait des spéculations selon lesquelles certaines populations - en particulier les Esquimaux - pourraient être capables de synthétiser de l'acide ascorbique dans leur corps. D'après l'alimentation quotidienne, qui à l'époque se composait presque exclusivement de poisson et de viande, il semblait que les besoins quotidiens en vitamine C ne pouvaient pas être couverts. Aujourd'hui, nous savons que les Esquimaux - comme toutes les autres personnes - n'ont pas de L- gulonolactone oxydase dans leur organisme et ne peuvent donc pas synthétiser d'acide ascorbique. La préparation de viandes, souvent crues, mais au maximum peu cuites, permet de conserver en grande partie la vitamine C qu'elle contient.On suppose aujourd'hui qu'environ 15 à 20 mg de vitamine C sont absorbés par l'alimentation quotidienne. Une quantité suffisamment élevée pour prévenir le scorbut. De plus, la consommation de foie de phoque ou de renne cru procure de véritables stimulants en vitamine C. Une consommation de quantités d'environ 100 grammes est suffisante pour couvrir les besoins quotidiens en vitamine C. Sur les Eskimos est muktuk (peau de baleine) très appréciée et ce long avant que vous puissiez démontrer une teneur élevée en vitamine C par analyse. Maktaaq contient environ 35 mg de vitamine C pour 100 grammes - une concentration plus élevée de vitamine C que certains agrumes . Au total, on suppose qu'un Esquimau avec un régime traditionnel consomme environ 40 mg de vitamine C par jour.

Causes d'une perte de fonction

D'un point de vue évolutif, seules ces espèces pourraient perdre la fonction de L- gulonolactone oxydase si elles ingèrent en permanence des quantités suffisantes d'acide ascorbique par leur alimentation. Sinon, une mutation avec perte de fonction dans Gulo serait un inconvénient de sélection significatif. Toutes les espèces animales incapables de produire elles-mêmes de l'acide ascorbique mangent naturellement riche en vitamine C. Ceci est démontré par des études sur diverses espèces qui sont gulo négatives. Alors que la dose quotidienne recommandée de vitamine C pour les adultes aux États-Unis est de 1 mg par kg de poids corporel par jour, dans la nature, par exemple, les gorilles 20 à 30, les singes hurleurs 88 et les singes araignées de Geoffroy prennent 106 mg de vitamine C par kg de poids corporel par jour. La roussette jamaïcaine ( Artibeus jamaicensis ) atteint même une valeur de 258 mg/kg/jour. Une autre indication de l'absence de pression de sélection chez les espèces Gulo-négatives est que ces animaux ont des régimes alimentaires très différents, mais toujours riches en vitamine C. A l'inverse, aucune espèce gulo-négative n'a encore été trouvée ayant un régime pauvre en vitamine C, par exemple via la consommation exclusive de graines de plantes. Un excès d'acide ascorbique par la propre synthèse de l'organisme, en plus de l'acide ascorbique, qui est ingéré par l'alimentation, ne semble pas offrir d'avantage de sélection. Compléter le régime alimentaire normal riche en vitamine C avec de la vitamine C n'a aucun effet positif sur les cobayes. La pression de sélection chez de nombreux vertébrés est évidemment très faible à la fois pour la perte et la récupération de l'activité gulo.

Le double lauréat du prix Nobel Linus Pauling s'est longuement penché sur la question de savoir pourquoi certaines espèces pourraient perdre la capacité de synthétiser l'acide ascorbique, bien que cela soit potentiellement si vital. Il a avancé la thèse pour l'homme selon laquelle un ancêtre direct et précoce de l'homme vivait il y a environ 25 millions d'années dans une région où le régime alimentaire de cette espèce animale était riche en acide ascorbique. En raison d'une mutation, la capacité du corps à synthétiser l'acide ascorbique a été perdue. Cela est peut-être dû à la perte de fonction d'une enzyme. Étant donné qu'une quantité suffisante de vitamine C était disponible dans l'alimentation, cette mutation non seulement n'avait pas d'effets négatifs, mais au contraire signifiait un avantage de sélection. Cela résultait du fait que ces mutants n'avaient plus à investir de ressources dans la construction et l'exploitation de la biosynthèse de l'acide ascorbique.

L'énergie libérée par la perte de synthèse d'acide ascorbique était désormais disponible pour les organismes affectés à d'autres fins, ce qui leur donnait un avantage sur les non-mutants. Avec cette approche, Pauling a largement suivi la théorie de l'histoire de la vie et l' hypothèse du moins c'est plus . Ce dernier dit que les pertes génétiques jouent un rôle important dans l'évolution et peuvent signifier un avantage évolutif.

L'acide ascorbique régule le facteur 1α induit par l' hypoxie (HIF-1α) chez les organismes supérieurs . Avec des niveaux accrus d'acide ascorbique, la production et l'activité de HIF-1α sont considérablement réduites. Lorsqu'il est activé, HIF-1α régule positivement l'expression de centaines de gènes de stress . À partir de ces observations expérimentales, l'hypothèse a été développée que les organismes qui ont perdu la capacité de synthétiser l'acide ascorbique ont un avantage évolutif car ils peuvent réguler l'activité HIF-1α via l'absorption exogène d'acide ascorbique. Si l'apport en acide ascorbique est suffisant, le facteur de transcription HIF-1α est moins actif qu'en cas de déficit en acide ascorbique. De cette façon, l'organisme est évidemment mis en mesure de reconnaître l'état d'approvisionnement en acide ascorbique. D'après des études sur d'autres pseudogènes, on sait que bien qu'ils ne délivrent pas de produits géniques (= protéines), ils ont des fonctions épigénétiques importantes dans l'expression d'autres gènes. Quel rôle GuloP joue dans cela et s'il offre un avantage évolutif est encore largement inconnu.

Une autre hypothèse suppose que l'avantage de l' autosuffisance en acide ascorbique ne l'emporte pas sur les inconvénients de la synthèse de l'acide ascorbique. Dans l' oxydation de la L- gulonolactone catalysée par la L- gulonolactone oxydase, du peroxyde d'hydrogène est produit comme sous-produit. Pour une molécule d'acide ascorbique antioxydant produite, une molécule d'agent oxydant peroxyde d'hydrogène est produite. Cela augmente à son tour le stress oxydatif et le besoin de glutathion dans les cellules qui produisent l'acide ascorbique. Avec l'acide ascorbique, le glutathion est l'antioxydant intracellulaire le plus important. Suivant cette hypothèse, avec un apport adéquat d'acide ascorbique exogène, la perte de l' activité de la L- gulonolactone oxydase était un avantage évolutif. Contre cette hypothèse, cependant, parle le fait que le gène Gulo est muté dans certaines espèces . Selon l'état actuel (2013), il est plus probable que la perte et la récupération multiples de la synthèse d'acide ascorbique soient accidentelles, comme il faut s'y attendre pour un caractère neutre. Cependant, cette caractéristique n'est neutre que tant qu'il y a suffisamment de vitamine C dans l'alimentation.

La perte de fonction de la L- gulonolactone oxydase entraîne une restriction du régime alimentaire. Surtout pour les singes au nez sec, on suppose que la perte de fonction a entraîné un développement ultérieur des capacités sensorielles, des changements de comportement et des changements de métabolisme afin de mieux s'adapter au régime alimentaire nécessaire. Cela peut avoir conduit au développement de la vision trichromatique chez les singes , qui offre un avantage évolutif pour la recherche de nourriture, entre autres pour la différenciation des couleurs des fruits.

Preuve individuelle

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