Pour la première fois, Masetti a participé à la première année du championnat du monde moto en 1949 (catégorie 125 cm³) avec un Morini . Dans la saison 1950 , il remporte le championnat du monde dans la catégorie jusqu'à 500 cm³ avec une Gilera avec une marge étroite sur Geoff Duke ( Norton ) . L'année suivante, il remporte le Grand Prix d'Espagne et en 1952 de nouveau la Coupe du monde d'un demi-litre. Lors de la saison 1953, Masetti partit pour NSU dans la classe jusqu'à 250 cm³, mais eut un accident à Imola , de sorte qu'il ne put plus participer à la saison. L'année suivante, il a de nouveau concouru avec Gilera dans la catégorie 500cc et est arrivé deuxième derrière son ancien rival Geoff Duke. À partir de 1955, Masetti a conduit pour MV Agusta et a pris sa retraite du sport automobile en 1958 après une saison moins que réussie.
Umberto Masetti a alors vécu à Maranello et y est décédé le 28 mai 2006 à l'âge de 80 ans d'une maladie respiratoire.