Complexe d'histocompatibilité principal

Le complexe majeur d' histocompatibilité ou complexe majeur d'histocompatibilité ( en abrégé. MHC de Engl. Complexe Majeur d' Histocompatibilité ) comprenant un groupe de gènes chez les vertébrés, les protéines de codage, qui , pour la reconnaissance immunitaire est importante, la compatibilité tissulaire (histocompatibilité) dans la transplantation et l' individualité immunologique. Les régions du CMH se retrouvent chez tous les vertébrés des poissons cartilagineux (requins, raies). Chez l'homme, ces gènes se trouvent principalement sur le bras court du chromosome 6 . Les produits géniques, les complexes protéiques du CMH , sont les propres antigènes du corps à la surface des cellules du corps (par exemple, facilement détectables sur les globules blancs) et sont utilisés pour identifier les propres cellules du corps. C'est de là que vient le nom de système HLA ( Human Leucocyte Antigen ) pour désigner le système de régulation du système immunitaire humain, dont la partie la plus importante est le CMH. Entre autres, le principal complexe d'histocompatibilité code pour les complexes protéiques MHC de classe I et MHC de classe II, qui jouent un rôle central dans le fonctionnement du système immunitaire. Pour que les antigènes soient reconnus par les lymphocytes T , ils doivent d'abord être préparés et présentés à la surface cellulaire sur les récepteurs de classe I et de classe II codés par le CMH . Ce phénomène est appelé restriction du CMH .

Les trois classes de complexes MHC

Par la voie du CMH de classe I, les cellules infectées et dégénérées qui produisent des protéines étrangères sont spécifiquement identifiées par les cellules T tueuses (CD8 + ) puis éliminées. Par la voie du CMH de classe II, les cellules T auxiliaires (CD4 + ) peuvent stimuler la production d'anticorps spécifiques et l'activité des phagocytes, qui inactivent et éliminent les agents pathogènes dans les fluides corporels (réponse immunitaire humorale). Le système immunitaire adaptatif sépare les pathogènes intra et extracellulaires. Les complexes du CMH de classe III sont des composants du système dit du complément , une partie du système immunitaire humorale non spécifique qui contribue à l'élimination des antigènes cellulaires (par exemple les bactéries). La chaîne lourde des complexes du CMH de classe I et les sous-unités α et β des complexes du CMH de classe II sont présentes dans un grand nombre d' allèles chez l'homme ( polymorphisme génétique ). Ceci est déterminant pour l'importance du principal complexe d'histocompatibilité dans la compatibilité tissulaire.

Complexe MHC de classe I

Représentation schématique du complexe protéique de classe I du CMH

Ces complexes protéiques se trouvent à la surface de presque toutes les cellules (nucléées) de l'organisme (à l'exception des trophoblastes et des érythrocytes (nucléés) ) et servent à présenter des antigènes pour les lymphocytes T cytotoxiques et à protéger les cellules saines contre la destruction par les cellules tueuses (→ manquant -auto-hypothèse ) comme les cellules T ou les cellules tueuses naturelles ( NK ). Le complexe protéique de classe I du CMH consiste en une sous-unité plus grande ancrée à la membrane cellulaire; la chaîne lourde (HC) et une sous-unité soluble plus petite, la β 2 -microglobuline (β 2 M), et un peptide antigénique . Dans le complexe protéique , on distingue quatre domaines vierges : la sous-unité α illustre trois domaines (α 1 à α 3 ), la β 2 -microglobuline, le quatrième domaine. Les domaines (α 1 et α 2 ) forment une fosse dans laquelle le peptide est lié. Ces peptides sont formés en grand nombre et en diversité par le protéasome de protéines synthétisées en continu dans le cytoplasme et en sont des produits de clivage. Le système immunitaire surveille en permanence le corps pour détecter la présence d'infections virales et de cellules dégénérées en vérifiant si les cellules sont endogènes ou étrangères protéines présentes et pour la présence de complexes protéiques MHC-I. Les peptides présentés représentent une image des protéines synthétisées dans les cellules. Les lymphocytes T cytotoxiques ( lymphocytes T CD8 + ) sont sélectionnés de manière à ce que leur récepteur de lymphocytes T ne se lie généralement pas aux cellules contenant un peptide présent, qui provient d'une protéine endogène. Ce phénomène s'appelle l' auto-tolérance et protège le corps des attaques de son propre système immunitaire. Cependant, si une cellule est infectée par des virus ou affectée par des mutations et exprime ainsi de nouvelles protéines, des peptides exogènes sont présentés au système immunitaire dans le cadre du complexe CMH de classe I et des lymphocytes T cytotoxiques sont activés, ce qui détruit les cellules affectées.

Chargement de peptide de classe I du CMH

Les complexes du CMH de classe I se lient aux peptides de 8 à 10 acides aminés de longueur dans la colonne de liaison aux peptides. Ceux-ci ne peuvent pas dépasser au-delà de l'espace - l'espace est limité aux extrémités aux positions conservées par des liaisons hydrogène - et sont associés aux zones invariantes de l'espace via l' extrémité amino libre et l' extrémité carboxyle libre . Puisque les peptides doivent avoir un caractère hydrophobe ou basique pour une liaison stable, les sous-unités correspondantes du protéasome sont également codées sur le locus du gène du CMH , ce qui garantit que les peptides ayant ces caractéristiques sont séparés plus fréquemment. Cela garantit que toutes les protéines cytosoliques (à la fois endogènes et virales) peuvent être divisées en peptides adaptés au CMH-I et y être présentées. L'assemblage du CMH-I a lieu dans le réticulum endoplasmique (ER) tandis que les protéines du cytosol sont clivées. La fente de liaison aux peptides se forme dans le RE et n'est jamais exposée au cytosol, de sorte que les peptides cytosoliques doivent être transportés dans le RE. Puisque le MHC-I est instable sans peptide lié, le transport du peptide et le repliement du MHC-I sont étroitement liés. Les sous-unités α nouvellement synthétisées du CMH-I, qui sont transportées dans le RE, se lient à la protéine chaperon calnexine , qui maintient cette sous-unité dans un état partiellement replié. L' oxydoréductase ERp57 fait probablement également partie de ce complexe. Si la β 2 -microglobuline (β 2 M) se lie à ce complexe, le complexe MHC-I-α-β 2 M se dissocie de la calnexine et est noyé dans un nouveau complexe, le complexe de chargement peptidique (PLC, peptide loading complex ). D'autres composants du PLC sont la calréticuline chaperon (similaire à la calnexine, mais non liée à la membrane), la tapasine chaperonne spécialisée dans le PLC , ERp57 et le transporteur de peptides TAP ( transporteur associé à la présentation de l'antigène ). La calnexine et la calréticuline se lient toutes deux au CMH-I via sa chaîne de sucre au résidu d'asparagine 86. Le domaine P de la calréticuline se lie également à ERp57. Tapasin se lie de manière covalente à ERp57 et fonctionne également comme un lien vers TAP. Les peptides cytosoliques sont transportés dans l'ER via TAP et se fixent au CMH-I. Si la liaison est suffisamment stable, le CMH-I se replie complètement et le PLC se dissocie. Le complexe peptidique MHC-I résultant est transporté à la surface dans des vésicules du système sécrétoire.

Complexe MHC classe II

Représentation schématique du complexe protéique du CMH de classe II

Les complexes CMH de classe II sont professionnels par des cellules spécialisées du système immunitaire appelées cellules présentatrices d'antigène ( cellules présentatrices d'antigène APC), et présentes (des cellules T auxiliaires CD4 + cellules T) détectées. Les APC incluent les monocytes et les macrophages , les cellules dendritiques interdigitées dans Thymusmark, les cellules dendritiques dans le sang, la lymphe , l'épiderme et d'autres tissus, les cellules phagozytoseaktives de l'endothélium vasculaire, et non les cellules dendritiques folliculaires phagocytaires dans les follicules secondaires des ganglions lymphatiques et de la rate (mais ne pas exprimer -II CMH) et les lymphocytes B . Le complexe protéique du CMH de classe II se compose de deux sous-unités ancrées à la membrane d'environ la même taille, les sous-unités α et β, ainsi que d'un peptide. Contrairement au complexe de classe I, les deux sous-unités sont ancrées dans la membrane cellulaire. Le complexe protéique est constitué de quatre domaines extracellulaires (α 1 et α 2 ainsi que β 1 et β 2 ). Ce complexe forme également une fosse qui est formée par les domaines α 1 et β 1 et dans laquelle le peptide est lié. Les peptides qui sont présentés sur les complexes du CMH de classe II sont dérivés de protéines extracellulaires, par ex. B. par l'endocytose médiée par les récepteurs, la macropinocytose non spécifique ou la phagocytose ont trouvé l' accès à la voie de sécrétion de l'APC. Comme les cellules T tueuses, les cellules T auxiliaires sont sélectionnées de telle manière qu'elles ne se lient qu'à un complexe CMH de classe II avec leur récepteur de cellule T et sont donc activées lorsqu'un antigène étranger est présenté.

Les protéines extracellulaires sont absorbées dans les endosomes par endocytose . Ceux-ci sont acidifiés dans la cellule, par exemple par fusion avec un lysosome. Les endosomes ou lysosomes contiennent des protéases qui sont activées à un pH bas. Des exemples de telles protéases sont la cathepsine B, D, S et L. Elles décomposent les protéines en peptides.

Comme beaucoup d'autres protéines de surface, les complexes du CMH de classe II se déplacent d'abord dans le réticulum endoplasmique. Pour les empêcher de se lier à l'une des nombreuses protéines présentes dans le réticulum endoplasmique, les complexes du CMH de classe II sont associés à une protéine appelée chaîne invariante. Une partie de la chaîne invariante se trouve dans la poche de liaison et empêche la liaison d'autres protéines. La chaîne invariante forme un homotrimère avec deux autres. Jusqu'à ce que cet état stable soit atteint, les complexes du CMH de classe II sont liés à la calnexine.

Une fois le trimère lié, les complexes du CMH de classe II quittent le RE. Le compartiment intracellulaire avec le complexe MHC de classe II fusionné avec un endosome à pH bas. La chaîne invariante est divisée plusieurs fois par les protéases. Après deux clivages, il ne reste qu'un court peptide, qui se trouve dans la poche de liaison. Ceci est appelé CLIP (peptide à chaîne invariante associé de classe II) et empêche également la liaison d'un peptide. Pour pouvoir se lier à un peptide de l'endosome, le CLIP doit se dissocier ou se séparer. Ce processus est catalysé par un autre complexe MHC de classe II, appelé HLA-DM chez l'homme. Il catalyse le clivage du CLIP, se lie aux complexes vides du CMH de classe II et les stabilise. HLA-DM lui-même ne se lie pas aux peptides, la poche de liaison est fermée dans ce complexe. HLA-DM catalyse également l'échange d'un peptide faiblement lié contre un peptide ayant une plus grande affinité pour la fosse de liaison. Comme les complexes MHC-I, les complexes MHC-II sans peptide lié sont instables et sont rapidement décomposés par les protéases. Dans les cellules non infectées, ils présentent également les propres peptides de la cellule à la surface.

Complexes CMH de classe III

Les complexes de classe III comprennent les facteurs du complément C2, C4 et Bf, ainsi que diverses cytokines , telles que le facteur de nécrose tumorale (TNF). Contrairement aux autres classes, il s'agit de protéines plasmatiques impliquées dans la défense immunitaire non spécifique.

Littérature

liens web

Preuve individuelle

  1. ↑ F. Calabi and C. Milstein: A novel family of human major histocompatibility complex-related genes not mapping to chromosome 6. nature volume 323, pp. 540-543, 9 octobre 1986 doi : 10.1038 / 323540a0
  2. ↑ Hans-Gustaf Ljunggren et Klas Kärre: À la recherche du «moi manquant»: molécules du CMH et reconnaissance des cellules NK. Immunology Today, Vol.11 , pages 237-244, 1990 doi : 10.1016 / 0167-5699 (90) 90097-S